Кардиология №5 / 2011
Плейотропные эффекты никотиновой кислоты у мужчин с ишемической болезнью сердца и высоким уровнем липопротеида(а)
ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ, Москва, 121552 Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а
Цель исследования состояла в оценке влияния терапии никотиновой кислотой замедленного высвобождения (НКЗВ) на факторы риска атеросклероза у мужчин с ишемической болезнью сердца (ИБС) и высоким уровнем липопротеида(а) [Лп(а)]. Материалы и методы. Больные ИБС (60 мужчин, средний возраст 54±6 лет) были рандомизированы на 2 группы. Пациенты группы активного лечения (n=30) принимали НКЗВ 1,5 г/сут, остальные 30 составили группу контроля. Все больные получали базовую терапию аторвастатином 10—40 мг/сут. В сыворотке крови исходно, через 6 нед и 6 мес лечения определяли концентрацию общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), Лп(а), липопротеид-ассоциированной фосфолипазы А2 (Лп-ФЛA2), высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ), комплекса тканевый активатор плазминогена—ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (ТАП—ИАП-1). Исходно и через 6 мес измеряли толщину комплекса интима—медиа (ТИМ) задней стенки правой и левой общих сонных артерий (ОСА) на расстоянии 1 см от бифуркации. Результаты. Группы достоверно не различались по исходным клинико-биохимическим характеристикам. В ходе исследования показатели липидного состава крови в обеих группах находились в пределах целевых значений. Применение НКЗВ приводило к достоверному снижению концентрации Лп(а) на 23% (с 84±40 до 67±25 мг/дл после 6 нед и до 65±37 мг/дл через 6 мес лечения; p<0,01), а также уровня ХС ЛНП на 25%, ТГ — на 20%, комплекса ТАП—ИАП1 — на 25%, массы Лп-ФЛА2 — на 32% и увеличению уровня ХС ЛВП — на 16% (р<0,05 при сравнении с исходным значением для всех показателей). В группе больных, получавших НКЗВ, отмечено значимое уменьшение ТИМ как правой (с 0,83±0,16 до 0,77±0,17 мм; p<0,05), так и левой ОСА (с 0,88±0,21 до 0,82±0,17 мм; p<0,05). В контрольной группе биохимические показатели и ТИМ на протяжении исследования значимо не изменились. Выводы. У мужчин с ИБС и высоким уровнем Лп(а) назначение НКЗВ на фоне аторвастатина приводит к регрессии ТИМ ОСА в среднем на 0,06 мм уже через 6 мес лечения. Столь быстрый и выраженный эффект на структуру артериальной стенки можно объяснить комплексным воздействием пролонгированного препарата никотиновой кислоты на Лп(а), липиды крови, Лп-ФЛ-2 и тромбогенные факторы.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — основная причина смерти более 50% больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Несмотря на модификацию классических факторов риска (ФР) развития атеросклероза и проведение оптимальной медикаментозной терапии, у отдельных больных не удается предотвратить развитие сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Данное положение легло в основу концепции резидуального риска [1]. Возможными мишенями для коррекции резидуального риска являются триглицериды (ТГ), холестерин (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛВП) и липопротеид(а) [Лп(а)].
Частица Лп(а) состоит из липопротеидов низкой плотности (ЛНП), в которой апоВ100 ковалентно связан с белком апо(а), обладающим высокой степенью гомологии с молекулой плазминогена [2]. Особенности строения частицы Лп(а) определяют ее как атеро-, так и тромбогенный потенциал [3]. Результаты последних популяционных, экспериментальных и генетических исследований показали независимую от традиционных ФР роль повышенного уровня Лп(а) в развитии ССЗ [4—7]. Статины, применяемые для первичной и вторичной профилактики ССО, не влияют на концентрацию Лп(а). Из липотропных средств только никотиновую кислоту замедленного высвобождения (НКЗВ) в высоких дозах снижает уровень Лп(а) на 30—40%, позитивно влияя также на уровни ТГ и ХС ЛВП [8, 9]. Имеются единичные работы, демонстрирующие положительное действие НКЗВ на показатели воспаления [10—12] и фибринолиза [13—16]. Учитывая отсутствие работ по оценке эффективности НКЗВ у лиц с коронарным атеросклерозом и исходно повышенным уровнем Лп(а), мы предположили, что добавление НКЗВ к статинам у данной категории больных продемонстрирует дополнительное преимущество в отношении профилактики атеросклероза. Целью данного исследования была оценка влияния терапии пролонгированным препаратом никотиновой кислоты в сочетании с аторвастатином на различные ФР атеросклероза у мужчин с ИБС и высоким уровнем Лп(а).
Материал и методы
Проведено проспективное открытое, рандомизированное контролируемое, 24-недельное клиническое исследование по сравнению двух тактик гиполипидемической терапии (рис. 1).
В исследовании участвовали мужчины с ИБС, верифицированной данными коронарографии с уровнем Лп(а) ≥30 мг/дл, концентрацией ХС ЛНП ≤4,9 ммоль/л [17], давшие информированное согласие. В исследование не включали лиц с семейной гиперхолестеринемией, с уровнем ТГ ≥4,5 ммоль/л, вторичными дислипидемиями, обусловленными дисфункцией печени, почек, щитовидной железы, с неконтролируемой артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом, а также больных, перенесших острый коронарный синдром или хирургические вмешательства, обострение хронических инфекционно-воспалительных заболеваний и язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки в последние 3 мес.
Больные, рандомизированные в основную группу, получали НКЗВ в дозе 1500 мг/сут. Всем больным назначали аторвастатин в дозе 10—20 мг/сут в зависимости от исходного уровня ХС ЛНП. Через 6 нед от начала исследования проводили контрольный анализ крови и при уровне ХС ЛНП >2,5 ммоль/л дозу препарата удваивали. Сопутствующая терапия антиагрегантами, антигипертензивными и антиангинальными препаратами оставалась неизменной в течение всего исследования. Исходно, через 6 и 24 нед в сыворотке крови измеряли концентрацию общего холестерина (ОХС), ХС ЛВП, ТГ, Лп(а), аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, креатинкиназы, креатинина, мочевой кислоты, глюкозы. Содержание ХС ЛНП вычисляли по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС – ХС ЛВП – ТГ/2,2 (ммоль/л). Корригированный уровень ХС ЛНП (ХС ЛНПкорр.) рассчитывали по модифицированной формуле, учитывающей концентрацию Лп(а): ХС ЛНПкорр. = ОХС – ХС ЛВП – ТГ/2,2 – 0,3•Лп(а)/38,7 (ммоль/л). Исходно и по окончании лечения определяли уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ), массу липопротеид-ассоциированной фосфолипазы А2 (Лп-ФЛА2), концентрацию ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1), комплекса тканевый активатор плазминогена—ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (тАП/иАП-1), комплекса плазмин—антиплазмин (ПАП). В те же сроки проводили оценку толщины комплекса интима—медиа (ТИМ) задней стенки правой и левой общих сонных артерий (ОСА) на расстоянии 1 см от бифуркации с помощью дуплексного сканирования и определение скорости распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном участке (СПВк.-ф.) методом апланационной тонометрии.
При описании количественных показателей с нормальным распределением приводили среднее значение (М) и стандартное отклонение (SD). При сравнении непрерывных величин использовали критерий t Стьюдента или Вилкоксона, признаков, характеризующих частоту (критерий χ2 и точный критерий Фишера). Корреляционный анализ по Спирмену использовали для сопоставления исследуемых параметров: динамики биомаркеров с изменениями ТИМ.
Результаты
Сравнительная характеристика групп больных. В исследование включены 60 мужчин м...
