Побочные явления при применении противоэпилептических средств

Эпилепсия является широко распространенным заболеванием, которым, по приблизительным подсчетам, страдает около 50 млн. человек, т. е. до 1 % населения мира [1, 2]. Целью лекарственной терапии эпилепсии является эффективный контроль судорог и поддержание хорошего качества жизни, что во многом определяется безопасностью лечения. Исследование, проведенное 16 лет назад, показало, что при применении фенитоиона, карбамазепина, примидона и фенобарбитала эта цель не достигается почти у половины больных [3], причем примерно у 25 % пациентов судороги не поддаются контролю основными противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, этосуксимид, фенобарбитал и бензодиазепины [4].

В связи с тем, что монотерапия эпилепсиии неэффективна в 20-30 % случаев [2], при ее лечении часто используют комбинации противоэпилептических препаратов. Это, однако, повышает риск разнообразных, в т. ч. серьезных, побочных реакций, что отрицательно влияет на качество жизни пациентов [2]. Поэтому продолжается поиск и разработка новых средств для лечения эпилепсии, и за последнее десятилетие на мировом фармацевтическом рынке появились такие препараты, как фелбамат, габапентин, ламотриджин, топирамат, тиагабин, леветирацетам, окскарбазепин и зонисамид.

В домаркетинговых клинических испытаниях эти препараты проявили себя как достаточно безопасные средства. Однако известно, что на этой стадии клинических исследований в связи с ограниченным количеством пациентов и строгими критериями включения удается выявить побочные реакции, встречающиеся только с относительно высокой частотой. Большинство редких серьезных побочных реакций обнаруживаются лишь при широком использовании препаратов в медицинской практике. В настоящее время в мире накоплен определенный опыт использования новых противосудорожных средств, который позволяет представить предварительные данные об их безопасности в сравнении со старыми препаратами.

Нейропсихические реакции

Согласно классификации FDA, побочные реакции лекарственных средств подразделяют на частые (> 1/100), нечастые (< 1/100) и редкие (< 1/1000). Наиболее частыми побочными реакциями всех противоэпилептических средств (антиконвульсантов) являются нарушения со стороны центральной нервной системы: седативный эффект, расстройства сна и координации движений, головокружение, когнитивные расстройства и др.

Старые препараты, особенно барбитураты, обладают выраженным седативным действием. Фенобарбитал лидирует среди антиконвульсантов по частоте развития поведенческих побочных реакций. Фенитоин чаще других препаратов вызывает двигательные расстройства [5].

Новые противэпилептические средства могут вызывать те же побочные реакции, однако в целом обладают менее выраженным седативным эффектом. Применение препаратов с ГАМКергическим механизмом действия (вигабатрин и тиагабин) сопряжено с достаточно высоким риском психических и поведенческих нарушений [5-7]. В клинических исследованиях психозы и депрессии при применении вигабатрина наблюдались достоверно чаще, чем в контрольных группах пациентов [7-9]. Нарушения поведения являлись одной из ведущих причин отмены вигабатрина. У детей, получавших вигабатрин и габапентин, отмечались приступы агрессивности [5, 10]. При лечении тиагабином и окскарабазепином могут развиваться депрессии [10]. Ламотриджин, напротив, обладает умеренной антидепрессивной активностью [11].

Нарушение концентрации внимания характерно для топирамата, тиагабина и зонисамида. Топирамат приводит к затруднению подбора слов, тиагабин – к афазии [12]. Расстройства мышления чаще наблюдаются при лечении тиагабином и зонисамидом. Последний вызывает ажитацию, раздражительность, нервозность и спутанность сознания [13]. Двигательные расстройства относительно часто развиваются при применении габапентина, типарамата и тиагабина. Характерным побочным эффектом леветирацема является астения [12, 14].

Центральные побочные эффекты обычно возникают на начальном этапе лечения, коррелируют с концентрацией препарата в крови и исчезают при уменьшении дозы или отмене препаратов [12]. У больных пожилого возраста они могут стать причиной падений и связанных с ними переломов костей и внутричерепных кровотечений [14]. Риск падений особенно высок при применении фенобарбитала и примидона [15]. Опыт применения новых противосудорожных средств у лиц пожилого возраста ограничен [14].

Некоторые противоэпилептические препараты могут приводить к обострению судорожного синдрома [16]. Предполагают, что усиление судорог обусловлено двумя механизмами: во-первых, проявлением интоксикации, во-вторых, непосредственным первичным побочным действием препарата в отношении специфического типа судорог [17]. В первом случае обычно помогает снижение доз или устранение полипрагмазии. Второй механизм, по-видимому, присущ карбамазепину, который наиболее часто среди всех антиконвульсантов вызывает обострение абсансов, атонических или миоклонических судорог у больных с генерализованными припадками [17]. Фенитоин и вигабатрин чаще приводят к утяжелению генерализованных судорог, а габапентин и тиагабин – миоклонических [5, 10, 17]. При применении тиагабина может наблюдаться бессудорожный эпилептический статус, однако на сегодняшний день факторы риска развития этого состояния не установлены [10, 18]. При внутривенном введении бензодиазепинов описано развитие тонических судорог [17].

К частым побочным эффектам ряда противоэпилептических препаратов относится тремор. В целом он развивается...

>!-->

Е.А. Ушкалова