Фарматека №1 (116) / 2006
Подходы к выбору дозы лекарственных препаратов у пациентов с циррозом печени
У больных циррозом печени (ЦП) резко замедлено выведение лекарственных препаратов с высокой степенью печеночной экскреции, что требует существенной коррекции их дозы. Дозу следует уменьшать в соответствии со степенью нарушения функции печени, при этом желательно опираться на данные фармакокинетических исследований препарата у пациентов с ЦП. Заболевания печени, как правило, не влияют на биодоступность лекарственных средств с низкой степенью печеночной экскреции, однако их печеночный клиренс может снижаться. При лечении такими препаратами должна быть уменьшена только поддерживающая доза. Для лекарственных средств со средней степенью печеночной экскреции начальная пероральная доза при ЦП может соответствовать минимальной терапевтической, а поддерживающую следует снижать в той же степени, что и для препаратов с высокой печеночной экскрецией. Клиренс лекарственных препаратов с выведением преимущественно через печень может нарушаться при холестазе. На сегодняшний день разработаны рекомендации по режиму снижения доз многих противоопухолевых средств при холестазе, в отношении препаратов других групп этот вопрос изучен недостаточно.
В наших представлениях о фармакокинетике лекарственных средств при циррозе печени (ЦП) существует много “белых пятен”. Более того, у больных ЦП может меняться и фармакодинамика некоторых препаратов, например опиатов, бензодиазепинов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и диуретиков. На фоне ЦП эти препараты могут вызывать необычные побочные эффекты. Выбор дозы в данной ситуации довольно сложен, необходимо клиническое мониторирование фармакологических и токсических эффектов препарата.
Изменения фармакокинетики
Хронические заболевания печени, в частности ЦП, могут определять множество факторов, определяющих поведение лекарственного вещества в организме. Рассмотрим наиболее важные аспекты этой проблемы.
Абсорбция
У больных ЦП нередко наблюдаются портальная гипертензия и связанная с ней гастропатия, а также гастрит и/или язвы верхних отделов желудочно–кишечного тракта (ЖКТ). Абсорбция препаратов в данной ситуации может изменяться как в сторону снижения (вследствие вышеописанных причин), так и в сторону увеличения (за счет повышенной всасываемости при портальной гипертензии) [1, 2]. Наличие ЦП не влияет на количество всосавшегося препарата, однако скорость его абсорбции снижается. Замедленное всасывание при ЦП характерно, например, для фуросемида [3], но не свойственно другому петлевому диуретику — торасемиду, который может использоваться у больных с асцитом [4].
У пациентов с ЦП увеличено время эвакуации содержимого из желудка, что, возможно, является результатом сниженной активности гастроинтестинальных гормонов, таких как секретин, глюкагон, холецистокинин, мотилин [5]. Вещества, усиливающие моторику ЖКТ, например эритромицин или цизаприд, могут ускорять эвакуацию из желудка посредством действия на гастроинтестинальные гормоны [6]. Это свидетельствует о функциональном характере снижения абсорбции при ЦП.
При нарушении эвакуации из желудка следует с осторожностью использовать лекарственные формы с замедленным высвобождением активного вещества, так как их действие может быть отсрочено на неопределенное время и труднопрогнозируемо.
Распределение препарата
У пациентов с отеками или асцитом на фоне ЦП увеличивается объем распределения гидрофильных препаратов. При необходимости достижения быстрого эффекта (например, дигоксина или бета–лактамных антибиотиков) их нагрузочная доза должна быть увеличена соразмерно увеличению массы тела.
Увеличение объема распределения в свою очередь ассоциируется с увеличением периода полувыведения. В частности, у больных ЦП с асцитом продемонстрировано замедление скорости элиминации фуросемида [7] и цефпрозила [8]. Однако влияние отеков и асцита на скорость выведения гидрофильных препаратов довольно умеренное и не всегда имеет практическое значение.
Поскольку многие гидрофильные препараты, не метаболизируясь в печени, экскретируются преимущественно с мочой, при выборе дозы также должна учитываться функция почек.
Печеночный клиренс
Как известно, не существует непосредственного лабораторного параметра, который позволил бы количественно оценить экскреторную функцию печени. Для оценки прогноза у пациентов с ЦП широко используется шкала Чайлда–Пью, содержащая ряд клинических признаков [9], однако она не позволяет оценивать возможности печеночного метаболизма и прогнозировать изменения фармакодинамики лекарственных препаратов.
В связи с отсутствием эндогенных маркеров предпринимались попытки использовать для оценки печеночного клиренса лекарственных средств экзогенные маркеры. С этой целью была исследована кинетика целого ряда веществ, однако ни одна методика не получила широкого распространения (табл. 1). Клиническое значение таких тестов невелико, так как метаболизм лекарственных веществ в печени слишком сложен для оценки с помощью простых методик. Энзиматические системы печени характеризуются наличием большого количества изоферментов, ряд из них дублирует биохимические процессы. Таким образом, кинетику всех лекарственных препаратов при заболеваниях печени невозможно предсказать на основании теста с использованием какого–либо одного вещества. Кроме того, эти тесты нередко инвазивны и требуют больших временны'х затрат.
Другой возможный способ прогнозировать фармакокинетику препарата у больного ЦП – классифицировать все лекарства в зависимости от степени печеночного метаболизма. Чтобы понять основы и практическое значение такой классификации, следует определить такие понятия, как печеночная экскреция (Е) и печеночный клиренс (СL hep) препарата. СL hep препарата может быть выражен как произведение печеночного кровотока (Q) и печеночной экскреции этого препарата (Е) за период его первого прохождения через печень [10]:
Cl hep = Q × E = Q × (C in – C out) / C in
(уравнение 1),
где C in – концентрация препарата в портальной вене; C out – концентрация преп...
!-->
