Акушерство и Гинекология №4 / 2016

Поиск маркеров прогноза нежелательных эффектов препаратов с антигестагенной активностью в лечении миомы матки

29 апреля 2016

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии, Россия; Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия

Цель исследования. Сравнительный анализ данных ключевых молекулярно-фармакологических и биохимических параметров пациенток с выявлением потенциального маркера риска развития железистой дилатации эндометрия на фоне терапии мифепристоном, для использования его в индивидуальном подборе терапии конкретной пациентки.
Материал и методы. В обследование были включены 50 пациенток позднего репродуктивного возраста с миомой матки, соответствующей по величине от 6- до 12-недельной беременности с интерстициальной и интерстициально-субсерозной локализацией миоматозных узлов. Материалом для молекулярно-генетических исследований служили мононуклеарные клетки периферической крови, уровень экспрессии генов рецепторов половых стероидов в МНФК изучали при помощи метода RT-PCR.
Результаты. Железистая дилатация эндометрия обнаружена у 11 из 50 (22%) пациенток, получавших лечение мифепристоном. Показано, что у пациенток с ЖДЭ экспрессия гена андрогенового рецептора (AR) ниже в 4 раз по сравнению с аналогичным параметром у пациенток без изменений в эндометрии.
Заключение. Сравнение уровня экспрессии гена AR и наличия ЖДЭ у пациенток на фоне терапии мифепристоном позволило выявить отрицательную корреляцию между данными параметрами. С помощью ROC-анализа показано значение мРНК гена AR, превышение которого свидетельствует о низкой вероятности развития мифепристон-индуцированной ЖДЭ. Выявлен потенциальный маркер риска развития железистой дилатации эндометрия на фоне терапии мифепристоном.

Проблема эффективного и безопасного консервативного лечения миомы матки остается актуальной. Этиология миомы матки, несмотря на длительную историю изучения, до сих пор остается не до конца изученной. Однако участие половых гормонов (эстрогенов и прогестеронов) в патогенезе заболевания уже убедительно доказано [1–3]. После выявления роли прогестерона в патогенезе миомы были предложены и в настоящее время с успехом используются препараты с антигестагенной активностью: мифепристон, азоприснил, улипристал [4–6]. Современные научные данные о фармакодинамических свойствах этих препаратов позволили их отнести к селективным модуляторам рецепторов прогестерона (СПРМ) [5, 6]. СМРП – это новый класс лигандов рецепторов прогестерона, который в зависимости от клеточного и тканевого контекста проявляют смешанную агонистическую или антагонистическую активность в клетках-мишенях [7].

Как и любые лекарственные препараты, селективные модуляторы рецепторов прогестерона имеют побочные эффекты. Наряду с классическими нежелательными явлениями – тошнота, головная боль и др., для СПРМ характерно развитие в эндометрии пациенток обратимых специфических изменений его железистого, стромального и сосудистого компонентов. Активация пролиферативных процессов в эндометрии на фоне лечения СПРМ, как показал многолетний опыт применения в клинической практике, принципиально отличается от патологической гиперплазии эндометрия, которая является фоновым состоянием канцерогенеза. Консенсус патоморфологов, посвященный данному вопросу, в 2006 году утвердил термин – Progesterone receptor modulators Associated Endometrial Changes (PAEC, изменения эндометрия, ассоциированные с терапией модуляторами рецепторов прогестерона). Вследствие своей уникальности и класс-специфичности РАЕС авторизованы в 2012 году Европейским Медицинским Агентством как самостоятельный вид обратимых морфологических изменений эндометрия [7–10]. В России РАЕС называют «железистая дилатация эндометрия», что вполне отражает ее суть.

Проявление РАЕС не связано с эффективностью лечения. Так, эффективность лечения миомы СПРМ в среднем составляет 85–95%, тогда как частота РАЕС – от 15 до 30% [8]. Нами ранее предложен маркер прогноза эффективности применения мифепристона в лечении миомы матки у конкретной пациентки (уровень мРНК ядерного глюкокортикоидного рецептора). Данный критерий не позволяет предсказать развитие РАЕС, для этого требуется дальнейшее изучение персональных особенностей рецепторного профиля пациенток с миомой матки.

Персонализированный подход в применении СМПР у пациенток с миомой является резервом повышения их комплаентности. Для этого, в зависимости от наличия или отсутствия изменений эндометрия ассоциированных с терапией модуляторами рецепторов прогестерона, необходим анализ данных ключевых молекулярно-фармакологических и биохимических параметров пациенток с выявлением потенциального маркера риска РАЕС для использования его в индивидуальном подборе терапии конкретной пациентки.

В качестве объекта исследования нами выбраны мононуклеарные клетки периферической крови (МНФК), которые в последнее время с успехом используются для мониторинга лечения гормонозависимых заболеваний репродуктивной системы женщины [11]. МНФК экспрессируют практически все рецепторы половых стероидных гормонов, что подтверждает эндокринный контроль иммунокомпетентных клеток [12]. Ранее нами показано, что в МНФК преобл...

Карева Е.Н., Бехбудова Л.Х., Горенкова О.С., Самойлова Т.Е.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.