Поиск маркеров прогноза нежелательных эффектов препаратов с антигестагенной активностью в лечении миомы матки

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.4.94-100

29.04.2016
506

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии, Россия; Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия

Цель исследования. Сравнительный анализ данных ключевых молекулярно-фармакологических и биохимических параметров пациенток с выявлением потенциального маркера риска развития железистой дилатации эндометрия на фоне терапии мифепристоном, для использования его в индивидуальном подборе терапии конкретной пациентки.
Материал и методы. В обследование были включены 50 пациенток позднего репродуктивного возраста с миомой матки, соответствующей по величине от 6- до 12-недельной беременности с интерстициальной и интерстициально-субсерозной локализацией миоматозных узлов. Материалом для молекулярно-генетических исследований служили мононуклеарные клетки периферической крови, уровень экспрессии генов рецепторов половых стероидов в МНФК изучали при помощи метода RT-PCR.
Результаты. Железистая дилатация эндометрия обнаружена у 11 из 50 (22%) пациенток, получавших лечение мифепристоном. Показано, что у пациенток с ЖДЭ экспрессия гена андрогенового рецептора (AR) ниже в 4 раз по сравнению с аналогичным параметром у пациенток без изменений в эндометрии.
Заключение. Сравнение уровня экспрессии гена AR и наличия ЖДЭ у пациенток на фоне терапии мифепристоном позволило выявить отрицательную корреляцию между данными параметрами. С помощью ROC-анализа показано значение мРНК гена AR, превышение которого свидетельствует о низкой вероятности развития мифепристон-индуцированной ЖДЭ. Выявлен потенциальный маркер риска развития железистой дилатации эндометрия на фоне терапии мифепристоном.

Проблема эффективного и безопасного консервативного лечения миомы матки остается актуальной. Этиология миомы матки, несмотря на длительную историю изучения, до сих пор остается не до конца изученной. Однако участие половых гормонов (эстрогенов и прогестеронов) в патогенезе заболевания уже убедительно доказано [1–3]. После выявления роли прогестерона в патогенезе миомы были предложены и в настоящее время с успехом используются препараты с антигестагенной активностью: мифепристон, азоприснил, улипристал [4–6]. Современные научные данные о фармакодинамических свойствах этих препаратов позволили их отнести к селективным модуляторам рецепторов прогестерона (СПРМ) [5, 6]. СМРП – это новый класс лигандов рецепторов прогестерона, который в зависимости от клеточного и тканевого контекста проявляют смешанную агонистическую или антагонистическую активность в клетках-мишенях [7].

Как и любые лекарственные препараты, селективные модуляторы рецепторов прогестерона имеют побочные эффекты. Наряду с классическими нежелательными явлениями – тошнота, головная боль и др., для СПРМ характерно развитие в эндометрии пациенток обратимых специфических изменений его железистого, стромального и сосудистого компонентов. Активация пролиферативных процессов в эндометрии на фоне лечения СПРМ, как показал многолетний опыт применения в клинической практике, принципиально отличается от патологической гиперплазии эндометрия, которая является фоновым состоянием канцерогенеза. Консенсус патоморфологов, посвященный данному вопросу, в 2006 году утвердил термин – Progesterone receptor modulators Associated Endometrial Changes (PAEC, изменения эндометрия, ассоциированные с терапией модуляторами рецепторов прогестерона). Вследствие своей уникальности и класс-специфичности РАЕС авторизованы в 2012 году Европейским Медицинским Агентством как самостоятельный вид обратимых морфологических изменений эндометрия [7–10]. В России РАЕС называют «железистая дилатация эндометрия», что вполне отражает ее суть.

Проявление РАЕС не связано с эффективностью лечения. Так, эффективность лечения миомы СПРМ в среднем составляет 85–95%, тогда как частота РАЕС – от 15 до 30% [8]. Нами ранее предложен маркер прогноза эффективности применения мифепристона в лечении миомы матки у конкретной пациентки (уровень мРНК ядерного глюкокортикоидного рецептора). Данный критерий не позволяет предсказать развитие РАЕС, для этого требуется дальнейшее изучение персональных особенностей рецепторного профиля пациенток с миомой матки.

Персонализированный подход в применении СМПР у пациенток с миомой является резервом повышения их комплаентности. Для этого, в зависимости от наличия или отсутствия изменений эндометрия ассоциированных с терапией модуляторами рецепторов прогестерона, необходим анализ данных ключевых молекулярно-фармакологических и биохимических параметров пациенток с выявлением потенциального маркера риска РАЕС для использования его в индивидуальном подборе терапии конкретной пациентки.

В качестве объекта исследования нами выбраны мононуклеарные клетки периферической крови (МНФК), которые в последнее время с успехом используются для мониторинга лечения гормонозависимых заболеваний репродуктивной системы женщины [11]. МНФК экспрессируют практически все рецепторы половых стероидных гормонов, что подтверждает эндокринный контроль иммунокомпетентных клеток [12]. Ранее нами показано, что в МНФК преобладает экспрессия следующих сте...

Список литературы

1. Rein M.S., Barbieri R.L., Friedman A.J. Progesterone: a critical role in the pathogenesis of uterine myomas. Am. J. Obstet. Gynecol. 1995; 172(1, Pt 1): 14-8.

2. Andersen J. Growth factors and cytokines in uterine leiomyomas. Semin. Reprod. Endocrinol. 1996; 14(3): 269-82.

3. Maruo T., Matsuo H., Samoto T., Shimomura Y., Kurachi O., Gao Z. et al. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis. Steroids. 2000; 65(10-11): 585-92.

4. Волков В.Г., Гусева Н.В., Горшкова И.А. Оптимизация консервативного лечения миомы матки антипрогестеронами и оценка влияния проводимой терапии на качество жизни женщин. Вестник новых медицинских технологий. 2011; 18(1): 92-3.

5. Wilkens J., Chwalisz K., Han C., Walker J., Cameron I.T., Ingamells S. et al. Effects of the selective progesterone receptor modulator asoprisnil on uterine artery blood flow, ovarian activity, and clinical symptoms in patients with uterine leiomyomata scheduled for hysterectomy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93(12): 4664-71.

6. Rabe T., Ahrendt H.J., Albring C., Bitzer J., Bouchard P. Cirkel U. et al. Ulipristal acetate for symptomatic uterine fibroids and myoma-related hypermenorrhea joint statement by the German Society for Gynecological Endocrinology and Reproductive Medicine (DGGEF) and the German Professional Association of Gynecologists (BVF). J. Reprod. Endokrinol. 2013; 10(Sonderheft 1): 82-101.

7. Chabbert-Buffet N., Meduri G., Bouchard P., Spitz I.M. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. Hum. Reprod. Update. 2005; 11(3): 293-307.

8. Ноrnе F.M., Blithe D.L. Progesterone receptor modulators and the endometrium: changes and consequences. Hum. Reprod. Update. 2007; 13(6): 567-80.

9. Mutter G.L., Bergeron C., Deligdisch L., Ferenczy A., Glant M., Merino M. et al. The spectrum of endometrial pathology induced bу progesterone receptor modulators. Mod. Pathol. 2008; 21(5): 591-8.

10. Fiscella J., Bonfiglio T., Winters P., Eisinger S.H., Fiscella K. Distinguishing features of endometrial pathology after exposure to the progesterone receptor modulator mifepristone. Hum. Pathol. 2011; 42(7): 947-53.

11. Патент № 2312354, Российская Федерация. Способ диагностики эстроген- и прогестеронзависимой патологии гениталий. Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., Горенкова О. С., Маняхина А.Е. Заявка 7 декабря 2006, опубликовано 10 декабря 2007.

12. Klein S.L., Roberts C.W., eds. Sex hormones and immunity to infection. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag; 2010. 319p.

13. Карева Е.Н., Ганковская Л.В., Шимановский Н.Л. Половые стероиды и иммунитет. Российский иммунологический журнал. 2012; 6(1): 3-13.

14. Schmittgen T.D., Livak K.J. Analyzing real-time PCR data by the comparative C(T) method. Nat. Protoc. 2008; 3(6): 1101-8.

15. Esteve J.L., Acosta R., Pérez Y., Rodriguez B., Seigler I., Sanchez C., Tomasi G. Mifepristone versus placebo to treat uterine myoma: a double blind, randomized clinical trial. Int. J. Womens Health. 2013; 5: 361-9.

16. Eisinger S.H., Meldrum S., Fiscella K., le Roux H.D., Guzick D.S. Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata. Obstet. Gynecol. 2003; 101(2): 243-50.

17. Bagaria M., Suneja A., Vaid N.B., Guleria K., Mishra K. Low-dose mifepristone in treatment of uterine leiomyoma: a randomised double-blind placebo-controlled clinical trial. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2009; 49(1): 77-83.

18. Engman M., Granberg S., Williams A.R., Meng C.X., Lalitkumar P.G., Gemzell-Danielsson K. Mifepristone for treatment of uterine leiomyoma. A prospective randomized placebo controlled trial. Hum. Reprod. 2009; 24(8): 1870-9.

19. Kulshrestha V., Kriplani A., Agarwal N., Sareen N., Garg P., Hari S., Thulkar J. Low dose mifepristone in medical management of uterine leiomyoma. Indian J. Med. Res. 2013; 137(6): 1154-62.

20. Carbonell J.L., Acosta R., Pérez Y., Marrero A.G., Trellez E., Sánchez C., Tomasi G. Safety and effectiveness of different dosage of mifepristone for the treatment of uterine fibroids: a double blind randomized clinical trial. Int. J. Womens Health. 2013; 5: 115-24.

21. Seth S., Goel N., Singh E., Mathur A.S., Gupta G. Effect of mifepristone (25 mg) in treatment of uterine myoma in perimenopausal woman. J. Midlife Health. 2013; 4(1): 22-6.

22. Ellis T.M., Moser M.T., Le P.T., Flanigan R.C., Kwon E.D. Alterations in peripheral B cells and B cell progenitors following androgen ablation in mice. Int. Immunol. 2001; 13(4): 553-8.

23. Lai K.P., Lai J.J., Chang P., Altuwaijri S., Hsu J.W., Chuang K.H. et al. Targeting thymic epithelia AR enhances T-cell reconstitution and bone marrow transplant grafting efficacy. Mol. Endocrinol.2013; 27(1): 25-37.

24. Schneider C.P., Schwacha M.G., Samy T.S., Bland K.I., Chaudry I.H. Androgen-mediated modulation of macrophage function after trauma-hemorrhage: central role of 5-alfa-dihydrotestosterone. J. Appl. Physiol. 20003; 95(1): 104-12.

25. Chao T.C., Van Alten P.J., Walter R.J. Steroid sex hormones and macrophage function: modulation of reactive oxygen intermediates and nitrite release. Am. J. Reprod. Immunol. 1994; 32(1): 43-52.

Поступила 22.01.2016

Принята в печать 29.01.2015

Об авторах / Для корреспонденции

Карева Елена Николаевна, д.м.н., профессор кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П.В. Сергеева ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Адрес: 17997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (499) 246-60-05. E-mail: elenakareva@mail.ru
Бехбудова Ламара Ханбалаловна, ассистент кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П.В. Сергеева ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; специалист по научно-медицинской информации ООО «Атлант Клиникал». Адрес: 17997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (499) 246-60-05. E-mail: lamarabekh@gmail.com
Горенкова О.С., к.м.н., с.н.с., врач гинеколог-эндокринолог ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии. Адрес: 101000, Россия, Москва, ул. Покровка, д.22а. Телефон: 8 (495) 623-96-84. E-mail: olga-gore@mail.ru
Самойлова Татьяна Евгеньевна, д.м.н., профессор, профессор Национального медико-хирургический центра им. Н.И. Пирогова, кафедра женских болезней и репродуктивного здоровья. Адрес: 105203, Россия, Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 70. Телефон: 8 (499) 464-04-54. E-mail: tesamoylova@mail.ru

Для цитирования: Карева Е.Н., Бехбудова Л.Х., Горенкова О.С., Самойлова Т.Е. Поиск маркеров прогноза нежелательных эффектов препаратов с антигестагенной активностью в лечении миомы матки. Акушерство и гинекология. 2016; 4: 94-100.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.4.94-100

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь