Показания и эффективность технологии получения незрелых ооцит-кумулюсных комплексов из ткани яичника с последующим их дозреванием in vitro

Цель: Разработать тактику сохранения генетического материала у пациенток со злокачественными новообразованиями яичников с помощью выделения из ткани яичника незрелых ооцитов, их дозревания in vitro (Ovarian Tissue Oocyte In Vitro Maturation, OTO IVM) и криоконсервации. Определить показания и ограничения метода OTO IVM.
Материалы и методы: Перед оперативным лечением, по направлению онкогинекологов, были проконсультированы 72 пациентки с диагнозом рака яичников или пограничных опухолей яичников. При обращении оценивали клинико-анамнестические характеристики пациенток, репродуктивную функцию и овариальный резерв, характеристики онкологического процесса, определяли факторы риска, способные оказать влияние на исход программы OTO IVM. У каждой пациентки проводили забор одного или двух яичников с последующей идентификацией ооцит-кумулюсных комплексов (ОКК) и дозреванием in vitro. В зависимости от желания пациентки полученные ооциты подвергали криоконсервации или оплодотворяли биологическим материалом супруга/полового партнера.
Результаты: В ходе данного исследования пациентки были поделены на 2 группы в зависимости от исхода программы OTO IVM. 1-ю группу составили 17 пациенток, у которых программу расценили как успешную, было консервировано не менее 5 зрелых ооцитов и/или 1 и более эмбрионов, 2-ю группу – 55 пациенток с безуспешным исходом. Были определены основные факторы, влияющие на исход программы OTO IVM.
Заключение: Проведенное исследование позволило определить критерии отбора пациенток для использования метода ОТО IVM. Показано, что программа OTO IVM может обеспечивать получение достаточного количества ОКК у больных молодого возраста, имеющих хорошие показатели овариального резерва, не подвергающихся предварительной резекции яичников, при направлении в лабораторию эмбриологии достаточного объема ткани яичника без опухолевого поражения. Следует отметить, что метод продолжает оставаться экспериментальным, при достаточном успехе извлечения ОКК и доращивании незрелых ооцитов in vitro качественные бластоцисты образуются с гораздо меньшей частотой, чем в общей практике ВРТ, что может ограничивать конечный результат лечения, достижение беременности у этого контингента больных.

За последние несколько лет наблюдается растущий интерес к методам сохранения фертильности онкологических больных, что связано с улучшением показателей выживаемости при раке, повышением внимания к качеству жизни онкологических больных в ремиссии, постоянным прогрессом в области вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), а также большей осведомленностью врачей и больных о возможностях сохранения репродуктивного материала [1].

Из 100 000 случаев гинекологических злокачественных новообразований, диагностируемых каждый год, 15–20% обнаруживается у женщин до 40 лет [2]. Раннее выявление и улучшение протоколов лечения значительно увеличило выживаемость. Так, 5-летняя выживаемость при онкозаболеваниях всех типов и локализаций у женщин в репродуктивном и пубертатном периодах достигает 75% [3]. Вместе с тем откладывание деторождения на поздний репродуктивный возраст, что характерно для современного общества, привело к тому, что у значительной части женщин рак диагностируется раньше, чем рождается первый ребенок, и эта тенденция, к сожалению, усугубляется.

В этой связи сохранение репродуктивного материала молодых женщин для отсроченного материнства является актуальной и крайне сложной проблемой современной медицины.

Сегодня в мире используют и апробируют ряд методик, призванных сохранить репродуктивный материал и защитить репродуктивную функцию пациентов от негативного влияния гонадотоксичной терапии [4]. Некоторые из них все еще носят экспериментальный характер, другие, несомненно, клинически эффективны [5].

Используемые методы можно представить в виде:

• предварительная криоконсервация ооцитов/эмбрионов (клинический метод с доказанной эффективностью);
• предварительная криоконсервация сперматозоидов (клинический метод с доказанной эффективностью);
• криоконсервация ткани яичников/яичек с последующей аутотрансплантацией (метод недостаточно разработан);
• получение незрелых ооцитов при трансвагинальной пункции в нестимулированном цикле, дозревание in vitro, криоконсервация ооцитов/эмбрионов (не продемонстрировал достаточную клиническую эффективность);
• получение незрелых ооцитов из ткани удаленного яичника или его части, дозревание in vitro, криоконсервация ооцитов/эмбрионов (экспериментальный метод);
• медикаментозная защита яичников назначением аГнРГ (клинический метод, эффективность недостаточно ясна);
• транспозиция яичников при хирургическом вмешательстве (клинический метод, неясна эффективность в плане реализации репродуктивной функции);
• комбинация методов (используется индивидуально).

Указанная градация в значительной степени является условной, т.к. в каждом индивидуальном случае в рамках междисциплинарного консилиума решается вопрос о возможности и способах сохранения репродуктивного материала у конкретной пациентки. Тем не менее вектор принятия решения базируется на первостепенном использовании клинических методов, если это возможно, и поиске альтернативных, часто экспериментальных, при невозможности применения клинических методик.

Рядом публикаций определены основные показания проведения стимуляции яичников для забора и криоконсервации ооцитов/эмбрионов перед гонадотоксичным лечением [6]. Это молодые женщины с любой локализацией рака I стадии, кроме рака и рецидивирующих пограничных опухолей яичников. Условиями являются заключение онколога о возможности проведения стимуляции яичников, сохраненные показатели овариального резерва, добровольное информированное согласие пациентки. Методика: индивидуальные модифицированные программы, сочетание эффективности (достаточное число ооцитов/эмбрионов), снижение уровня половых стероидов в процессе стимуляции, длительность лечения не более 14–16 дней [7–9]. Таким образом, злокачественные новообразования яичников являются противопоказанием к стимуляции и пункции яичников, так же как и для криоконсервации ткани яичников, что обосновало необходимость разработки новой методики OTO IVM (Ovarian Tissue Oocyte In Vitro Maturation) – выделение ооцит-кумулюсных комплексов (ОКК) из ткани яичника после овариэктомии с последующим их дозреванием in vitro. Технология OTO IVM подразумевает выделение и работу с ОКК экстракорпорально, она не несет дополнительных рисков для пациенток в плане переноса атипических клеток, что не исключено при аутотрансплантации ткани яичника [10, 11]. Методика является экспериментальной и выполняется в тех случаях, когда отсутствует возможность использовать другие методы, в основном при раке яичников, который, согласно данным Национального института здоровья США, диагностируется в 12% случаев у женщин репродуктивного возраста [12]. Публикаций, оценивающих эффективность метода по получению и криоконсервации ооцитов/эмбрионов в результате ОТО IVM, немного [10, 11]. Закономерно единичными являются сообщения о рождении детей после использования методики ОТО IVM [13].

Имея определенный опыт применения методики ОТО IVM, мы хотели бы определить показания, ограничения, методику выполнения и эффективность указанного метода, что явилось целью...

Буняева Е.С., Кириллова А.О., Назаренко Т.А., Джанашвили Л.Г., Гаджимагомедова К.К., Хабас Г.Н., Бирюкова А.М., Гависова А.А.