Показатели стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови и моче у больных анкилозирующим спондилоартритом

19.05.2017
403

ФГБОУ ВО «Кировский ГМУ» Минздрава России, Киров

Определены уровни стабильных метаболитов оксида азота (NO) в сыворотке крови и моче у больных анкилозирующим спондилоартритом (АСА). Исследование включило 93 пациента с достоверным АСА и группу здоровых доноров (n=35). Тридцать больных АСА получали терапию нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС): 33 – НПВС и проспидином, 30 – НПВС и метотрексатом. Концентрацию стабильных метаболитов NO в сыворотке крови и моче определили до лечения и через 3, 6, 12 месяцев терапии. Оценивалось клиническое значение показателей стабильных метаболитов NO в сыворотке крови и моче у больных АСА в зависимости от клинических особенностей болезни и в процессе применения базисной терапии. Установлено, что уровень стабильных метаболитов NO азота служит дополнительным критерием активности заболевания и эффективности терапии.

Введение

Изучение роли оксида азота (NO) в патогенезе многих заболеваний представляет большой интерес, т.к. он рассматривается как первый представитель нового класса сигнальных молекул, осуществляющих межклеточную коммуникацию и регуляцию множества функций в различных тканях и системах организма, таких как вазодилатация, снижение агрегации тромбоцитов, реакции иммунной системы [3, 8, 12, 14]. Изменения уровня метаболитов NO в биологических жидкостях отмечены при многих аутоиммунных и иммунокомплексных заболеваниях [2, 9, 11, 16, 17]. Значение NO в патологии суставов подтверждено в ряде экспериментальных и клинико-лабораторных работ, доказана его роль в поддержании воспаления при ревматических заболеваниях [4, 6, 15]. Угнетение синтеза NO наблюдается на фоне применения глюкокортикостероидов, цитостатиков, некоторых нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [5, 13].

Цель исследования состояла в изучении клинического значения показателей стабильных метаболитов (СМ) NO в сыворотке крови и моче больных анкилозирующим спондилоартритом (АСА) в зависимости от клинических особенностей болезни и их динамики в процессе применения базисной терапии.

Материал и методы исследования

Открытое контролируемое 12-месячное исследование включило 93 пациента с достоверным АСА и группу здоровых доноров (n=35), возрастной и половой состав которых соответствовал обследуемой группе больных АСА. Первая группа пациентов с АСА (n=30) получала только НПВС (диклофенак натрия в дозе 150 мг/сут), вторая (n=33) – терапию проспидином в сочетании с НПВС в той же дозе. Третья группа (n=30) получала метотрексат в сочетании с НПВС. Группы больных были сопоставимыми по основным демографическим и клиническим показателям. Во всех группах преобладали мужчины (22, 22 и 20 соответственно). Средний возраст пациентов в группах составил 38,2±6,1, 35,3±9,6 и 34,5±7,2 года соответственно, длительность заболевания – 7,6±5,4, 5,8±4,1 и 6,9±5,6 года. Преобладали пациенты со второй степенью активности: 21, 19 и 18 человек соответственно в каждой группе, II и III рентгенологических стадий сакроилиита. Во второй и третьей группах пациенты имели преимущественно периферическую форму АСА (20 и 17), в первой – центральную (19 больных). Около трети пациентов в исследуемых группах имели экстраартикулярные проявления в виде лихорадки, похудания, анемии, иридоциклита и полинейропатии.

Проспидин назначали в дозе 300 мг в неделю внутривенно капельно на стационарном этапе и по 200 мг в неделю внутримышечно в амбулаторных условиях. Доза метотрексата на стационарном этапе и в амбулаторных условиях составила 10 мг в неделю внутрь. Лечение проведено в условиях специализированного ревматологического отделения после тщательного клинико-лабораторного обследования для уточнения диагноза, выявления противопоказаний, получения информированного согласия больных на лечение и обследование.

Основу обследования больных составили общеклинические методы, принятые в ревматологической клинике. При этом определены суставной индекс (0–3 балла), общая оценка боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ; 0–100 мм), длительность утренней скованности в минутах, количество воспаленных (припухших) суставов, число болезненных суставов, позвоночный индекс. Для оценки активности заболевания использовали индекс BASDAI. Оценка функциональной способности пациентов проведена с помощью индекса BASFI, опросников состояния здоровья – HAQ, HAQ-S. Суммарный эффект терапии оценен в соответствии с градациями рабочей группы по изучению АСА (ASAS). Для оценки качества жизни пациентов с АСА применен общий опросник SF-36. Кроме клинической оценки суставного синдрома использован весь комплекс лабораторного обследования больных как для активного выявления противопоказаний, так и для контроля за возможными побочными явлениями. В этот комплекс были включены общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, определение С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, общего белка и его фракций, мочевины, креатинина, билирубина, АЛТ, АСТ; общий анализ мочи. Иммунологические методы включили определение содержания сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G, циркулирующих иммунных комплексов. Всем пациентам проведено HLA-типирование (HLA-В27) для уточнения диагноза и выявления генетической предрасположенности к АСА (во всех группах имела место более чем у 80% пациентов).

Концентрация СМ NO в сыворотке крови и моче определена с помощью реактива Грисса [3]. Перед исследованием больным за 48 часов назначалась диета с исключением продуктов, содержащих большое количество нитратов (колбасы, консервы, свежие овощи и фрукты). Клинико-лабораторное обследование проведено до лечения, в конце стационарного этапа терапии и через 3, 6, 12 месяцев.

Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием ППП «Statistica for Windows 5.0». По каждому признаку определены средняя величина (X) и среднее квадратичное отклонение (σ). Изучение динамики исследуемых показателей в процессе лечения проведено с помощью критерия Стьюдента. Во всех случаях нулевую гипотезу отвергали при p<0,05.

Результаты исследования

Как следует из табл. 1, в группе больных АСА содержание СМ NO в сыворотке крови и моче было достоверно выше, чем в контрольной группе здоровых доноров (р<0,05).

Нами было изучено содержание СМ NO в сыворотке крови и моче здоровых доноров и больных АСА в зависимости от степени активности заболевания (табл. 2). Как следует из таблицы, содержание СМ NO в крови и моче больных АСА было достоверно выше, чем у здоровых доноров, и их концентрация повышалась с увеличением активности заболевания. Содержание СМ NO в сыворотке крови и моче больных III степенью активности АСА было достоверно выше (р<0,001), чем у больных со II степенью активности.

При изучении динамики показателей СМ NO в процессе терапии НПВС, проспидином и метотрексатом было установлено, что к 3-му месяцу лечения во всех группах наблюдалась тенденция к снижению уровня СМ по сравнению с показателями до лечения. К 6-му месяцу терапии в группе больных, получавших проспидин, отмечено достоверное снижение показателей СМ NO в сыворотке крови и моче (p<0,05), а на фоне терапии метотрексатом – только в сыворотке крови (p<0,05). К 12 месяцам терапии уровень СМ в сыворотке крови снизился, а в моче несколько возрос, но продолжал оставаться ниже, чем до начала лечения (табл. 3).

В нашем исследовании также была изучена взаимосвязь между содержанием СМ NO в сыворотке крови и моче и некоторыми клинико-лабораторными проявлениями АСА при помощи коэффициента корреляции Спирмена (рис. 1, 2). При проведении корреляционного анализа содержания СМ NO и некоторых клинических и лабораторных проявлений болезни отмечена прямая умеренная корреляция уровня СМ с индексом активности BASDAI: в крови (r=0,396), в моче (r=0,345); длительностью утренней скованности: в крови (r=0,30), в моче (r=0,489); СРБ: в крови (r=0,31), в моче (r=0,32); фибриногеном: в крови (r=0,304), в моче (r=0,325, p<0,05). Содержание СМ NO в сыворотке крови имело обратную корреляцию с длительностью заболевания (r=-0,375; р<0,05), в группе больных со стажем болезни более 10 лет выявлены наиболее низкие показатели СМ. Достоверных различий в зависимости СМ NO от формы и стадии АСА не выявлено (p>0,05).

Обсуждение

Полученные нами данные по изменению уровня СМ NO в сыворотке крови и моче у больных активным АСА в основном соответствуют данным литературы: повышение уровня СМ NO в биологических жидкостях в активную фазу болезни отмечено при ревматоидном артрите [7, 10] и системной красной волчанке [6]. Причем уровень СМ в указанных исследованиях, как и в нашем исследовании, был существенно выше в активной фазе болезни, чем в фазе ремиссии и у здоровых лиц.

Особый интерес вызывает динамика уровня СМ NO, которую мы наблюдали на фоне проводимой терапии. Снижение клинической активности заболевания сопровождалось уменьшением содержания СМ в сыворотке крови и моче у больных АСА.

Установлено повышение концентрации СМ NO в сыворотке крови и моче у больных АСА по сравнению со здоровыми людьми.

Таким образом, определение СМ NO у больных АСА может служить дополнительным критерием оценки активности заболевания и эффективности проводимой терапии. Снижение уровня СМ на фоне терапии проспидином и метотрексатом можно объяснить их иммуносупрессивным и противовоспалительным эффектами [1, 10].

Список литературы

1. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях. Вестник РАМН. 2000;4:3–5.

2. Мартусевич А.К., Ашихмин С.П., Перетягин С.П., Давыдюк А.В. Депонированные формы оксида азота: биомедицинские аспекты. Вятский медицинский вестник. 2014;3–4:18–25.

3. Синяченко О.В., Звягина Т.В. Оксид азота в терапевтической практике. Донецк, 2001. 258 с.

4. Berard E. Metabolism and regulation of nitric oxide: a hard-to-control mediator. Arch. Pediatr. 1997;4(10):1004–15.

5. Богомолова И.К., Михно В.А. Оксид азота и его метаболиты как маркеры дисфункции эндотелия у больных сахарным диабетом. Забайкальский медицинский вестник. 2011;1:140–45.

6. Мулдашев Э.Р., Галимова В.У., Нураева А.Б. Показатели уровня конечных стабильных метаболитов оксида азота пациентов с буллезной кератопатией. Вестник ОГУ. 2007;78:145–46.

7. Симонова О.В., Немцов Б.Ф., Сухих Е.Н. Показатели стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови и моче у больных ревматоидным артритом и их динамика под влиянием базисной терапии. Сибирский медицинский журнал. 2007;74(7):32–3.

8. Honda S., Migita K., Hirai Y., Ueki Y., Yamasaki S., Urayama S., Kawabe Y., Fukuda T., Kawakami A., Kamachi M., Kita M., Ida H., Aoyagi T., Eguchi K. Induction of COX-2 expression by nitric oxide in rheumatoid synovial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000;268(3):928–31.

9. McCartney-Fransis N., Allen J.B., Mizel D.E., Albina J.E., Xie Q.W., Nathan C.F., Wahl S.M. Supression of arthritis by an inhibitor of Nitric oxide synthase. J. Exp. Med. 1993;178:749–54.

10. Заздравнов А.А. NO-зависимые механизмы формирования патологии пищевода у больных с анкилозирующим спондилоартритом. Украинский терапевтический журнал. 2002;3(9):26–9.

11. Звягина Т.В., Белик И.Е., Синяченко О.В., Кривошей А.А. Количество метаболитов оксида азота в крови и моче при красной волчанке. Вестник дерматологии и венерологии. 2003;6:16–8.

12. Ersoy Y., Ozerol E., Baysal O., Temel I., MacWalter R.S., Meral U., Altay Z.E. Serum nitrate and nitrite levels in patients with rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2002;61:76–8.

13. Захарова М.А., Вальц В.О., Ратников В.И., Ковалев Ю.Н. Нитроксидкоррегирующее действие глюкокортикоидов при их клиническом применении. Научно-практическая ревматология. 2000;4:31.

14. Beri A., Gupta A., Singh S., Khullar M. Comparsion of serum nitric oxide levels in active juvenile rheumatoid arthritis with those of patients in remission. Rheum. Intern. 2004;24(5):264–66.

15. Звягина Т.В., Гамаюнов И.В., Губанова Е.А., Аникеева Т.В., Кривошей А.А. Изменение метаболизма оксида азота при ревматических заболеваниях. Украинский ревматологический журнал. 2002;3(9):10–5.

16. Медведь Е.Э., Дубиков А.И., Белоголовых Л.А. Влияние метотрексата и лефлуномида на цитокиновый профиль и метаболизм оксида азота у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2006;4:58–62.

17. Бененсон Е.В., Немцов Б.Ф., Бейшенов А.Д., Курмалиева А.К. Проспидин в терапии ревматоидного артрита. Ревматология. 1990;3:4–48.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Е.Н. Сухих – к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО «Кировский ГМУ» Минздрава России, Киров; e-mail: kat.suhih2015@yandex.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь