Полиморфизм C1444T гена CRP и концентрация C-реактивного белка в сыворотке крови при инфаркте миокарда

Уровень С реактивного белка (СРБ) в крови у здоровых лиц является фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и острого инфаркта миокарда (ИМ), а у больных сердечно сосудистыми заболеваниями — неблагоприятным прогностическим признаком. Результаты недавно проведенных исследований показали, что индивидуальные вариации уровней СРБ в плазме крови в значительной степени генетически обусловлены. Эти данные являются основанием для изучения ассоциации полиморфных вариантов гена CRP с риском развития ИМ у здоровых лиц, равно как с неблагоприятным прогнозом у больных ИБС. В исследование были включены 232 русских больных ИМ (52,3±10,3 года), из них 175 мужчин (50,1±10,6 года) и 57 женщин (55,2±10,1 года). Контрольную группу составили 159 русских без сердечно сосудистых и других тяжелых сопутствующих заболеваний в анамнезе (60,5±14 лет), из них 76 мужчин (57,3±13,9 года), 83 женщины (63,1±14 лет). Концентрацию СРБ определяли исходно (на момент госпитализации), на 3 и сутки, при выписке (7—14 й день), через месяц от начала ИМ, через 6 мес и через год. Геномное типирование полиморфизма C1444T гена CRP проводили методом анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов продуктов полимеразной цепной реакции (ПЦР). Распределение генотипов при анализе полиморфизма C1444T гена CRP: С/С — 51,8%, С/Т — 35,8%, Т/Т — 12,4% у больных ИМ; С/С — 55,2%, С/Т — 40,2%, Т/Т — 4,6% в контрольной группе. Выявлено значимое различие (p=0,006, относительный риск [ОР] 0,3 при 95% доверительном интервале [ДИ] от 0,15 до 0,74) в частоте носительства аллеля C1444 (сумма генотипов C/C и C/T), которая в контрольной группе была выше. Соответственно в группе больных ИМ генотип T/T встречался значимо чаще, чем в контроле (p=0,006; ОР 3,0 при 95% ДИ от 1,3 до 6,5), и может рассматриваться как фактор риска развития ИМ. Мы не обнаружили связи между носительством аллелей/генотипов CRP и годичным прогнозом у больных ИМ. Анализ ассоциации полиморфизма C1444T с концентрацией СРБ позволил выявить значимую связь генотипа Т/Т с более высоким уровнем СРБ.

Одной из наиболее принятых гипотез развития острого коронарного синдрома (ОКС) является концепция нестабильности атеросклеротической бляшки (АСБ) [1, 2]. Показано, что процесс дестабилизации АСБ представляет собой классическую воспалительную реакцию, в которой участвуют эндотелиальные клетки, макрофаги, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гладкие мышечные клетки (ГМК) [3]. Повышенный уровень воспалительных маркеров в крови может отражать активное воспаление, развивающееся в нестабильной АСБ.

C‑реактивный белок (СРБ) является неспецифическим маркером воспалительных процессов в организме. В сыворотке здоровых людей СРБ обнаруживается в следовых количествах. Любой воспалительный стимул вызывает значительное увеличение концентрации СРБ, причем степень повышения зависит от интенсивности воспаления [4]. По данным многих исследований, повышенный уровень СРБ в крови у здоровых лиц является фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и острого инфаркта миокарда (ИМ), ишемического инсульта, перемежающейся хромоты, а у больных сердечно‑сосудистыми заболеваниями — неблагоприятным прогностическим признаком [5, 6].

Результаты недавно проведенных исследований показали, что индивидуальные вариации уровней СРБ в плазме крови в значительной степени генетически обусловлены. В гене CRP обнаружено множество полиморфных участков, аллельные варианты которых связаны как с уровнем СРБ в плазме крови, так и с риском развития сердечно‑сосудистых заболеваний, в частности ИБС и ОКС [7]. Наиболее исследуемыми являются однонуклеотидные биаллельные полиморфизмы G(-717)A, C(-286)T,
T (-757 C и триаллельный полиморфизм (-390)С/T/A в промоторной области гена CRP [8], а также C1444T в 3’-нетранслируемой области [9]. Повышение уровня СРБ в плазме крови наблюдалось, в частности, для аллеля T1444, для аллелей (‑390)Т и (‑390) А [9, 10, 11]. Эти данные позволили предположить, что ассоциация вариантов гена CRP с риском развития ИБС и ОКС у здоровых, равно как с неблагоприятным прогнозом у больных ИБС, обусловлены функциональной ролью полиморфных вариантов, влияющих на уровень СРБ в норме и при воспалении.

Известно, что частоты конкретных аллелей изучаемых генетических маркеров могут существенно раз‑
личаться в разных популяциях [12]. Можно считать доказанным, что предрасположенность к тем или иным полигенным заболеваниям, к числу которых относится большинство сердечно‑сосудистых заболеваний, возникает в разных этнических группах на разном генетическом фоне, сформировавшемся в процессе эволюции. В связи с этим возникает необходимость отдельного
исследования значимости факторов генетической предрасположенности к заболеванию, ранее обнаруженных у тех или иных народностей, для любого другого этноса. Целью нашего исследования был анализ влияния аллельного полиморфизма C1444T гена CRP в русской этнической группе на риск развития и прогноз ИМ, а также на уровень СРБ и связь последнего с течением ИМ и дальнейшим прогнозом.

Материал и методы

Клиническая характеристика больных. В исследование включены 232 русских больных ИМ (52,3±10,3 года), из них 175 мужчин (50,1±10,6 года) и 57 женщин (55,2±10,1 года). Контрольную группу составили 159 русских без сердечно-сосудистых и других тяжелых сопутствующих заболеваний в анамнезе (60,5±14 лет), из них 76 мужчин (57,3±13,9 года), 83 женщины (63,1±14 года). Среди больных ИМ у 202 диагностирован крупноочаговый ИМ (c зубцом Q — Q-ИМ), у 30 — интрамуральный ИМ (без зубца Q — неQ-ИМ).

Диагностические критерии ИМ: характерная динамика маркеров повреждения миокарда — тропонинов
Т или I, креатинфосфокиназы (КФК) и ее кардиоспецифического изофермента МВ в сочетании хотя бы
с одним из следующих критериев: 1) болевой приступ на протяжении более 20 мин; 2) изменения на электрокардиограмме (ЭКГ): а) для Q-ИМ — подъем сегмента ST в 2 соседних отведениях на уровне точки J на 0,2 мВ и более для мужчин и 0,15 мВ и более для женщин в отведениях V2—V3 и на 0,1 мВ и более в отведениях I, II, III, aVL, aVF, V4—V6; 2) образование патологического зубца Q: любой в отведениях V1—V3 и продолжительностью 0,03 с и более в отведениях I, II, III, aVL, aVF, V4—V6; б) для не Q-ИМ — горизонтальная и косонисходящая депрессия сегмента ST на 0,1 мВ и более, косовосходящая депрессия на 0,2 мВ и более, инверсия зубца Т >1 мм в отведениях I, II, III, aVL, aVF, V1—V6.

Лица контрольной группы проходили обследование, включающее сбор анамнеза, ЭКГ в 12 отведениях,
общий и биохимический анализы крови. В исследова ние включали лиц без коронарного анамнеза и перенесенного инсульта, у ближайших родственников которых в возрасте моложе 50 лет не было ИМ, стенокардии, инсульта, окклюзирующего поражения периферических или сонных артерий.

Критериями исключения для больных и лиц контрольной группы являлись тяжелые заболевания, самостоятельно влияющие на прогноз: анемия, тяжелый сахарный диабет, тиреотоксикоз, почечная недостаточность (повышение уровня креатинина крови более чем в 2 раза от существующей нор...

Шахнович Р.М., Сухинина Т.С., Барсова Р.M., Судомоина М.А., Рыбалкин И.Н., Шрейдер Е.В., Власик Т.Н., Фаворова О.О., Руда М.Я.