Полиморфизм Gly460Trp гена α-аддуцина и предрасположенность к гипертонической болезни. Значение генно-средовых взаимодействий для возникновения заболевания в русской популяции

В рамках исследования впервые в русской популяции изучена связь полиморфизма G460W гена α-аддуцина (ADD1) с риском развития гипертонической болезни (ГБ). Образцы ДНК 205 больных ГБ и 207 здоровых неродственных индивидуумов русской национальности были прогенотипированы по полиморфизму G460W гена ADD1 методами полимеразной цепной реакции и рестрикционного анализа. Статистически значимых различий по частотам аллелей и генотипов гена ADD1 между группами здоровых и больных ГБ не выявлено. Однако у курильщиков с генотипом 460GW гена ADD1 был повышен риск развития ГБ (отношение шансов — OШ 2,71 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,01 до 7,26; p=0,04), тогда как у некурящих индивидуумов данный генотип не влиял на риск возникновения болезни (OШ 0,67 при 95% ДИ от 0,39 до 1,15; p=0,15). Кроме того, у носителей генотипа 460GW, не употребляющих или употребляющих недостаточное количество свежих овощей и фруктов (1 раз в день или реже), риск развития ГБ был наиболее высоким (OШ 2,24 при 95% ДИ от 1,06 до 4,73; p=0,03), в то время как у лиц, регулярно употребляющих свежие овощи и фрукты, наоборот, данный генотип обладал протективными свойствами в отношении развития заболевания (OШ 0,25 при 95% ДИ от 0,09 до 0,68; p=0,005). Таким образом, в исследованной русской популяции полиморфизм G460W гена ADD1 может рассматриваться в качестве гена предрасположенности к ГБ, но его патологическое влияние проявляется исключительно под воздействием определенных средовых факторов.

C точки зрения медицинской генетики эссенциальная гипертензия, или гипертоническая болезнь (ГБ), пред­ставляет собой мультифакторное полигенное заболева­ние, развитие которого определяется сложным характе­ром взаимодействия множества генов с разнообразными факторами окружающей среды [1, 2]. На протяжении последнего десятилетия, благодаря успешной расшиф­ровке генома человека и разработке высокоразрешающих и производительных методов генотипирования полимор­физмов в молекуле ДНК, достигнуты значительные успе­хи в выяснении генетических причин ГБ, определены многочисленные гены предрасположенности к заболе­ванию и открыты ранее неизвестные стороны его пато­генеза [1—4]. Установлено, что генетическую детермина­цию ГБ составляет большое число полиморфных генов со слабым или умеренным фенотипическим эффектом, а их разнообразные комбинации у разных людей лежат в основе существенных различий по патогенезу (генети­ческая гетерогенность) и клинической картине (клини­ческий полиморфизм) болезни не только на межрасовом или межэтническом уровнях, но даже в пределах одной популяции [1, 2, 5, 6].

Хорошо известно, что межиндивидуальные и межпопуляционные различия молекулярно-генетических меха­низмов артериальных гипертензий (АГ), как, впрочем, и других мультифакторных болезней, а также специфич­ность влияний факторов внешней среды на отдельно взятые популяции, модифицирующая фенотипические эффекты генов (взаимодействия генотип—среда) [7—9], существенно затрудняют выявление новых и инвента­ризацию известных генов-кандидатов подверженности ГБ. В этой связи возникает необходимость тестирова­ния генетических ассоциаций маркеров с ГБ с учетом известных средовых факторов риска (ФР) развития забо­левания, что позволяет не только охарактеризовать осо­бенности молекулярных механизмов его развития в кон­кретной популяции, но и определить на их основе спектр средовых ФР, провоцирующих возникновение данной патологии в регионе.

В первую десятку наиболее часто исследуемых поли­морфных генов в отношении риска развития АГ в различ­ных популяциях мира входит ген α-аддуцина (ADD1) [10]. Ген α-субъединицы аддуцина картирован на коротком плече 4-й хромосомы в сегменте 16.3, который кодирует белок молекулярной массой 200 кБа [11]. Наиболее хоро­шо изученным и функционально важным полиморфным участком гена ADD1является мутация в 10-м экзоне, характеризующаяся аминокислотной заменой глицина Gly (G) на триптофан Trp (W) в 460-м положении полипептидной цепи белка (Gly460Trp, G460W) [10]. В некото­рых европеоидных и монголоидных популяциях выявлена связь аллельного варианта 460W с развитием ГБ, повыше­нием уровня артериального давления (АД) [12—15] и его снижением на фоне ограничения употребления поварен­ной соли [10] и терапии тиазидными диуретиками [16]. Однако в других популяциях мира ассоциацию полимор­физма G460W гена ADD1с риском развития ГБ и уровнем АД выявить не удалось [17—20]; это служит демонстра­цией межпопуляционных различий во взаимосвязи гена α-аддуцина и риска развития заболевания.

Цель настоящей работы состояла в исследовании связи полиморфизма G460W гена ADD1 с риском развития ГБ, а также роли средовых ФР в реализации предрасположен­ности к заболеванию у носителей вариантного генотипа данного гена.

Материал и методы

Материалом для исследования послужила популяцион­ная выборка неродственных индивидуумов русской наци­ональности, проживающих в Центральной России — 412 коренных жителей Курской области. Были обсле­дованы 205 больных ГБ, которые находились на стацио­нарном лечении в кардиологических отделениях Курской областной клинической больницы и городской больницы скорой медицинской помощи Курска за период с 2003 по 2004 г. Контрольная группа включала 207 практически здоровых добровольцев и была сформирована при про­филактических осмотрах на протяжении того же периода времени. Большинство больных длительно страдали ГБ и получали антигипертензивную терапию. У первичных больных диагноз ГБ устанавливали согласно рекомен­дациям ВОЗ после исключения симптоматических АГ с помощью клинических, лабораторных и клинико-ин­струментальных методов. Критерием включения здоровых индивидуумов в контрольную группу были систолическое АД — 130 мм рт.ст., диастолическое АД — 85 мм рт.ст. при двух повторных измерениях, отсутствие выраженных хро­нических заболеваний. Группы здоровых и больных ГБ были сопоставимы по полу и возрасту (р>0,05). Средний возраст больных ГБ (67 мужчин, 168 женщин) соста­вил 47,8±9,6 года, здоровых индивидуумов (75 мужчин, 132 женщин) — 45,9±11,2 года. Согласно оценке тяжести АГ больные распределялись следующим образом: у 81,4% имелась АГ 3-й степени, у 12,0% — АГ 2-й степени и у 6,6% больных — АГ 1-й степени. У 58,7% больных выяв­лена лабильная АГ, у 41,3% — стабильная форма. У 22,3% больных ГБ характеризовалась кризовым течением.

Анкетирование проводили по специально разработан­ной анкете при непосредственном общении с пациентами. Кроме основных социа...

Полоников А.В., Ушачев Д.В., Шестаков А.М., Иванов В.П., Солодилова М.А., Вялых Е.К., Кожухов М.А., Колесникова О.Е., Ивакин В.Е., Катаргина Л.Н., Кабанина В.А., Куприянова Я.C., Тевс Д.С.