Кардиология №10 / 2011
Полиморфизм Gly460Trp гена α-аддуцина и предрасположенность к гипертонической болезни. Значение генно-средовых взаимодействий для возникновения заболевания в русской популяции
ГБОУ ВПО Курский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ
В рамках исследования впервые в русской популяции изучена связь полиморфизма G460W гена α-аддуцина (ADD1) с риском развития гипертонической болезни (ГБ). Образцы ДНК 205 больных ГБ и 207 здоровых неродственных индивидуумов русской национальности были прогенотипированы по полиморфизму G460W гена ADD1 методами полимеразной цепной реакции и рестрикционного анализа. Статистически значимых различий по частотам аллелей и генотипов гена ADD1 между группами здоровых и больных ГБ не выявлено. Однако у курильщиков с генотипом 460GW гена ADD1 был повышен риск развития ГБ (отношение шансов — OШ 2,71 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,01 до 7,26; p=0,04), тогда как у некурящих индивидуумов данный генотип не влиял на риск возникновения болезни (OШ 0,67 при 95% ДИ от 0,39 до 1,15; p=0,15). Кроме того, у носителей генотипа 460GW, не употребляющих или употребляющих недостаточное количество свежих овощей и фруктов (1 раз в день или реже), риск развития ГБ был наиболее высоким (OШ 2,24 при 95% ДИ от 1,06 до 4,73; p=0,03), в то время как у лиц, регулярно употребляющих свежие овощи и фрукты, наоборот, данный генотип обладал протективными свойствами в отношении развития заболевания (OШ 0,25 при 95% ДИ от 0,09 до 0,68; p=0,005). Таким образом, в исследованной русской популяции полиморфизм G460W гена ADD1 может рассматриваться в качестве гена предрасположенности к ГБ, но его патологическое влияние проявляется исключительно под воздействием определенных средовых факторов.
C точки зрения медицинской генетики эссенциальная гипертензия, или гипертоническая болезнь (ГБ), представляет собой мультифакторное полигенное заболевание, развитие которого определяется сложным характером взаимодействия множества генов с разнообразными факторами окружающей среды [1, 2]. На протяжении последнего десятилетия, благодаря успешной расшифровке генома человека и разработке высокоразрешающих и производительных методов генотипирования полиморфизмов в молекуле ДНК, достигнуты значительные успехи в выяснении генетических причин ГБ, определены многочисленные гены предрасположенности к заболеванию и открыты ранее неизвестные стороны его патогенеза [1—4]. Установлено, что генетическую детерминацию ГБ составляет большое число полиморфных генов со слабым или умеренным фенотипическим эффектом, а их разнообразные комбинации у разных людей лежат в основе существенных различий по патогенезу (генетическая гетерогенность) и клинической картине (клинический полиморфизм) болезни не только на межрасовом или межэтническом уровнях, но даже в пределах одной популяции [1, 2, 5, 6].
Хорошо известно, что межиндивидуальные и межпопуляционные различия молекулярно-генетических механизмов артериальных гипертензий (АГ), как, впрочем, и других мультифакторных болезней, а также специфичность влияний факторов внешней среды на отдельно взятые популяции, модифицирующая фенотипические эффекты генов (взаимодействия генотип—среда) [7—9], существенно затрудняют выявление новых и инвентаризацию известных генов-кандидатов подверженности ГБ. В этой связи возникает необходимость тестирования генетических ассоциаций маркеров с ГБ с учетом известных средовых факторов риска (ФР) развития заболевания, что позволяет не только охарактеризовать особенности молекулярных механизмов его развития в конкретной популяции, но и определить на их основе спектр средовых ФР, провоцирующих возникновение данной патологии в регионе.
В первую десятку наиболее часто исследуемых полиморфных генов в отношении риска развития АГ в различных популяциях мира входит ген α-аддуцина (ADD1) [10]. Ген α-субъединицы аддуцина картирован на коротком плече 4-й хромосомы в сегменте 16.3, который кодирует белок молекулярной массой 200 кБа [11]. Наиболее хорошо изученным и функционально важным полиморфным участком гена ADD1является мутация в 10-м экзоне, характеризующаяся аминокислотной заменой глицина Gly (G) на триптофан Trp (W) в 460-м положении полипептидной цепи белка (Gly460Trp, G460W) [10]. В некоторых европеоидных и монголоидных популяциях выявлена связь аллельного варианта 460W с развитием ГБ, повышением уровня артериального давления (АД) [12—15] и его снижением на фоне ограничения употребления поваренной соли [10] и терапии тиазидными диуретиками [16]. Однако в других популяциях мира ассоциацию полиморфизма G460W гена ADD1с риском развития ГБ и уровнем АД выявить не удалось [17—20]; это служит демонстрацией межпопуляционных различий во взаимосвязи гена α-аддуцина и риска развития заболевания.
Цель настоящей работы состояла в исследовании связи полиморфизма G460W гена ADD1 с риском развития ГБ, а также роли средовых ФР в реализации предрасположенности к заболеванию у носителей вариантного генотипа данного гена.
Материал и методы
Материалом для исследования послужила популяционная выборка неродственных индивидуумов русской национальности, проживающих в Центральной России — 412 коренных жителей Курской области. Были обследованы 205 больных ГБ, которые находились на стационарном лечении в кардиологических отделениях Курской областной клинической больницы и городской больницы скорой медицинской помощи Курска за период с 2003 по 2004 г. Контрольная группа включала 207 практически здоровых добровольцев и была сформирована при профилактических осмотрах на протяжении того же периода времени. Большинство больных длительно страдали ГБ и получали антигипертензивную терапию. У первичных больных диагноз ГБ устанавливали согласно рекомендациям ВОЗ после исключения симптоматических АГ с помощью клинических, лабораторных и клинико-инструментальных методов. Критерием включения здоровых индивидуумов в контрольную группу были систолическое АД — 130 мм рт.ст., диастолическое АД — 85 мм рт.ст. при двух повторных измерениях, отсутствие выраженных хронических заболеваний. Группы здоровых и больных ГБ были сопоставимы по полу и возрасту (р>0,05). Средний возраст больных ГБ (67 мужчин, 168 женщин) составил 47,8±9,6 года, здоровых индивидуумов (75 мужчин, 132 женщин) — 45,9±11,2 года. Согласно оценке тяжести АГ больные распределялись следующим образом: у 81,4% имелась АГ 3-й степени, у 12,0% — АГ 2-й степени и у 6,6% больных — АГ 1-й степени. У 58,7% больных выявлена лабильная АГ, у 41,3% — стабильная форма. У 22,3% больных ГБ характеризовалась кризовым течением.
Анкетирование проводили по специально разработанной анкете при непосредственном общении с пациентами. Кроме основных социа...
