Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у детей с рефлюкс-нефропатией

Была изучена связь полиморфизмов гена ангиотензинпревращающего фермента у 94 детей с формированием и прогрессированием рефлюкс-нефропатии, а также с мочевым уровнем профиброгенных цитокинов ангиотензина II
и трансформирующего фактора роста β1 для обоснования ранней терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Авторами не выявлено различий распределения генотипов АПФ между группой пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР) и группой контроля. Показано, что D/D-генотип гена АПФ является независимым фактором риска развития и прогрессирования нефросклероза у детей с ПМР, o чем свидетельствует ассоциация данного генотипа с более высокой степенью ПМР, более тяжелой РН, более частым нарушением концентрационной и фильтрационной функциями почек и более значительным повышением мочевых уровней профиброгенных цитокинов.

Исследования последних лет существенно изменили понимание причин прогрессирования нефропатий и развития хронической почечной недостаточности (ХПН). Помимо основных факторов прогрессирования нефросклероза, таких как протеинурия и артериальная гипертензия (АГ), активно изучается значение полиморфизмов гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), которые определяют активность АПФ и тем самым влияют на уровень синтеза ангиотензина II (Ang II), который является центральным звеном патогенеза склеротических изменений в почках [1].

Ген АПФ локализован на длинном плече 17-й хромосомы в локусе 17q23, содержит 26 экзонов, его размер составляет 45 т.п.о. (тысяч пар оснований). В гене АПФ выявлен инсерционно-делеционный полиморфизм, связанный с инсерцией (I) или делецией (D) повтора размером 287 п.н. (пар нуклеотидов) в интроне 16-го экзона АПФ [2]. Данный ген кодирует два изофермента. Соматический или мембраносвязанный изофермент АПФ экспрессируется во многих тканях, включая эндотелиальные клетки сосудов, мембраны кардиомиоцитов, почечные эндотелиальные клетки и др. [3]. АПФ играет важную роль в регуляции кровяного давления и электролитного баланса, также влияет на фибринолиз, активацию и агрегацию тромбоцитов путем гидролиза ангиотензина I в ангиотензин II, инактивирует брадикинин, является мощным вазопрессором и альдостеронстимулирующим пептидом [4]. Активность фермента в крови связана с наличием варианта D-делеции (отсутствия) Alu-последовательности внутри интрона гена АПФ. Носители I/I генотипа имеют самый низкий уровень активности фермента, в то время как у людей с D/D-генотипом он максимален. Генотип I/D характеризуется промежуточным уровнем активности фермента [5].

Значение полиморфизма АПФ изучалось при АГ и прогрессировании нефропатий, в частности при остром повреждении почек, гломерулонефрите, поликистозе почек, диабетической нефропатии и др. [6–9]. Данные о связи полиморфизма гена АПФ с прогрессированием нефропатии неоднозначны [10]. Современные исследования подтверждают увеличение риска артериальной гипертензии у носителей генотипа D/D [11, 12]. Снижение почечных функций демонстрировали больные фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС), гомозиготные по D-аллелю в еврейской, арабской и турецкой популяциях [13, 14]. S. Rizvi и соавт. (2014) определили, что идентификация полиморфизма гена АПФ позволит обнаружить группу лиц с высоким риском развития диабетической нефропатии, что могло бы помочь в лечении, диагностике и раннем предупреждении заболевания [6].

Л.С. Приходина (2013) отметила, что распределение аллелей и генотипов АПФ у детей с нефротическим синдромом не отличалось от группы контроля, что подтверждается отсутствием ассоциации с развитием заболевания, и установила низкую вероятность его прогрессирования при наличии I/D- и D/D-полиморфизмов гена АПФ [15].

Е.С. Камышева (2005) показала, что у больных хроническим гломерулонефритом (ХГН) отсутствует ассоциация полиморфных маркеров I/D-гена АПФ с генетической предрасположенностью к возникновению ХГН, но выявила ассоциацию данных полиморфных маркеров с факторами неблагоприятного течения ХГН и быстрого прогрессирования вплоть до развития ХПН [16]. Ж.П. Шарнова (2006) показала, что частота генотипов достоверно не различалась между больными нефротическим синдромом и контролем [17]. Достоверной разницы в распределении генотипов АПФ среди больных фокально-сегментарным гломерулосклерозом (n=12), стероид-чувствительным нефротическим синдромом (n=32), нефротическим синдромом с артериальной гипертензией (n=22) отмечено не было. Однако преобладание D/D-генотипа АПФ было достоверно выше в группе больных ХПН, она отметила, что D/D-генотип может служить фактором риска прогрессирования НС до стадии ХПН.

K. Hohenfellner и соавт. (2001) определили полиморфизм АПФ у 59 детей с различными врожденными пороками развития почек и у 36 больных гломерулярной патологией. Прогрессирование болезни определяли по скорости снижения клубочковой фильтрации (СКФ) Статистической разницы полиморфизма генотипов между группами найдено не было. Среди детей с врожденными пороками развития почек с генотипом D/D через 2 года наблюдения почечная выживаемость составила 61%, что значительно ниже, чем у пациентов с I/D- или I/I-генотипами (89%, р<0,01). Авторы отметили, что генотип АПФ D/D является значимым фактором риска прогрессирования заболевания вплоть до развития ХПН у детей с врожденными пороками развития почек и не зависит от наличия АГ и протеинурии [18].

В ряде работ показано, что у носителей D/D-генотипа отмечались значительно более высокие цифры артериального давления [19]. В других исследованиях подобной связи с уровнем артериального давления не выявлено. Авторы отметили, что протеинурия у больных с D/D-генотипом АПФ гена является неблагоприятным фактором и связана с более быстрым темпом прогрессирования заболевания у этих больных [11].

Р.Р. Калиев и соавт. (2004) обнаружили, что у больных ХГН с D/D-генотипом была значительно более высокая активность АП...

Н. Зайкова, Д.-Д. Дулап, В. Сакарэ, Н. Ушурелу, В. Длин, А. Корсунский, П. Стратулат, Ш. Гацкан