Полиморфизм гена eNOS: распространенность и связь с заболеваниями

02.10.2015
1292

Кафедра клинической фармакологии ГБОУ ВПО ЯГМУ Минздрава России, Ярославль

Статья посвящена обзору исследований, изучавших взаимосвязь полиморфизмов генов эндотелиальнойсинтазы с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Показано, что ген эндотелиальнойсинтазы кодирует фермент, отвечающий за синтез оксида азота, играющего основную роль в процессах вазодилатации. Подавление или снижение активности гена приводит к развитию различных заболеваний, связанных с дисфункцией эндотелия. Приведены популяционные данные о распространенности гена и его полиморфизмов в японской, австралийской, корейской популяциях, у населения на территории Европейского севера. Сделан вывод о недостаточной изученности полиморфизмов гена и необходимости продолжить исследования по этому вопросу.

Эволюция профилактически направленной медицины привела к увеличению значимости поиска генетической детерминированности развития и течения заболеваний человека.

С учетом того что наибольшую долю в структуре заболеваемости занимают болезни сердечно-сосудистой системы, предметом нашей заинтересованности стал полиморфизм гена, играющего роль в регуляции тонуса сосудистой стенки: ген эндотелиальной синтазы NO (eNOS), который также локализуется в тромбоцитах, артериолах, мезангиальных клетках [14]. Помимо эндотелиального варианта гена NO-синтазы также идентифицированы другие его изоформы: нейрональная (nNOS), присутствующая в нейронах, эндотелиальных клетках, тромбоцитах, мозговом слое надпочечников, миоцитах матки, скелетных мышцах [8]; индуцибельная (iNOS), появляющаяся в клетках только после индукции их бактериальными эндотоксинами и некоторыми медиаторами воспаления [14].

Ген эндотелиальной NO-синтазы кодирует фермент, ответственный за синтез в сосудистой стенке NO – важнейшего вазадилатотора, антиагреганта, антимитогена и антиоксиданта [9]. В сосудистом эндотелии NO играет ключевую роль в релаксации и снижении миграции и пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток, ингибировании адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию, ингибировании окисления липопротеинов низкой плотности [8, 17]. NO может ингибировать многие ключевые звенья атерогенеза. Подавление или снижение активности eNOS, а также проявление аллельных вариантов данного гена приводят к снижению уровня экспрессии NO-синтазы и недостатку NO, что проявляется дисфункцией эндотелия [3], ведущей к развитию атерогенеза и атеротромбоза [24].

В связи с этим функциональные варианты гена еNOS влияют на индивидуальную предрасположенность к атеросклерозу [29].

Активное изучение eNOS началось в 1995 г., когда A.D. Hingorani и соавт. высказали предположение о наличии полиморфизма гена, кодирующего эндотелиальную NO-синтазу [25].

С 1998 г. начались активная идентификация и поиск связи между наличием полиморфизма этого гена и различных заболеваний.

В гене NOS3 выявлено несколько полиморфных сайтов. Интерес представляют полиморфизм 4a/4b в 5-м интроне, полиморфизм промоторной области гена 786T>C и структурная замена – в 7-й экзоне 894G>T [16, 22, 25]. Эти полиморфные варианты связаны либо с редукцией эндотелиальной NO-синтазы, либо со снижением плазменной концентрации NO [18].

Полиморфизм 4a/4b представлен двумя аллелями – b (4b) и аллелем а (4a) [39]. В европейской белой популяции более распространен аллель b. Распределение частот аллелей в данной популяции составляет соответственно: bb – 0,41; ba – 0,46; аа – 0,13 [6], среди жителей Северо-Западной части России bb – 63,7%; ba – 34,5%; аа –1,8% [5], в Новосибирске выявили следующее распределение: bb – 67,9%; ba – 28,9%; аа –3,3% [7].

Генотипу 4а/4а соответствует максимальный уровень базального N0, у людей с 4b/4b-генотипом уровень NO приблизительно в 2 раза ниже, гетерозиготы занимают промежуточное положение [8, 13]. У австралийских европеоидов и японцев, гомозиготных по аллелю а, уровень нитратов и нитритов в крови, напрямую связанный со скоростью выработки N0 эндотелием сосудов, достоверно выше, чем у индивидов с генотипом 4b/4b, что свидетельствует о потенциальной генетической роли генотипа 4а/4а как фактора риска развития атеросклероза и заболеваний, приводящих к нарушению нормальной выработки NO [4].

Обнаружено, что у пациентов с 4a/4a- и 4a/4b-генотипами наблюдается повышенная вазоконстрикция коронарных артерий в ответ на введение ацетилхолина и пониженная вазодилатация, вызванная нитроглицерином, по сравнению с носителями 4b/4b-генотипа [21]. Так, была выявлена повышенная частота встречаемости аллели у больных инфарктом миокарда по сравнению со здоровыми людьми в японской популяции [12]. Анализируя 16 исследований, Casas et al. в 2004 г. сделал предположение о более высоком риске ИБС у лиц, гомозиготных по аллелю 4а по сравнению с носителями аллеля 4b [22]. Однако в 2010 г. J. Li et al., проанализировав 19 работ, не обнаружили связи данного полиморфизма с ИБС [31].

Другой вариант полиморфизма гена eNOS 894G>T интересен тем, что Т-аллель приводит к снижению активности eNOS [38] и уменьшению уровня NO [30]. Многочисленные исследования, посвященные полиморфизму 894G>T выявили ассоциацию минорного аллеля Т894 с инфарктом миокарда и гипертонией [1, 2].

В ряде работ, проведенных в конце 1990-х гг., было выявлено, что гомозиготность по мутантному аллелю T связана с высоким риском развития таких сосудистых патологий, как инфаркт миокарда [37], ишемическая болезнь сердца [26], ишемическая болезнь мозга [34], а также рестеноза коронарных артерий [23]. Однако в ряде других исследований такая связь не была найдена [21, 36].

Проведенное исследование по изучению полиморфизма гена eNOS как фактора риска острого коронарного синдрома (ОКС) выявило, что носители 894TT-генотипа имеют повышенный риск развития ОКС, в то время как генотип 894GG имеет тенденцию к протективности от ОКС [27]. В другом исследовании, проведенном на пациентах с ишемической болезнью сердца (ИБС), осложненной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), обнаружено, что аллель Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS в гомозиготном состоянии ассоциирована с риском развития ИБС и тяжестью течения ХСН. У гомозигот по аллелю Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS отмечены более выраженные нарушения эндотелийзависимой вазодилатации по сравнению с таковыми у носителей аллеля 298Asp [15].

Таким образом, при патологии значимыми являются частоты протективного аллеля G и минорного аллеля риска Т, распространенность которого в смешанной североамериканской популяции составляет 24 % [16].

Связь полиморфизма 894G>T с риском венозной тромбоэмболии была изучена на китайской популяции. В исследовании приняли участие здоровые добровольцы и пациенты с венозной тромбоэмболией. В результате исследования было выяснено, что распределение аллельных вариантов нормальных гомозигот (ТТ), гетерозигот (ТС) и патологических гомозигот (СС) в исследуемой группе составляет соответственно 79,7, 18,1 и 2,2%. В контрольной группе соотношение было следующим: 86,6; 12,3 и 1,1% соответственно. Распределение патологической Т-аллели в исследуемой группе составило 11,3, в контрольной – 7,3%. Результаты исследования позволили предположить, что данный вариант полиморфизма может считаться фактором риска развития венозной тромбоэмболии [32].

Проведенное в Корее исследование по изучению связи полиморфизма 894G>T и артериального давления не выявило данной ассоциации, однако позволило определить распространенность аллельных вариантов у корейцев, которая была представлена следующим распределением: 85% – GG, 14% – TG и 1% – TT [33]. В то же время распределение аллелей в Новосибирске составляет GG 50,6%, TG 40,9%, TT 8,5% [7].

Мутация в третьем полиморфном участке гена eNOS -786T>C может приводить к уменьшению продукции NO [22] и являться причиной спазма коронарных артерий [35].

Изучение группы частоты аллелей полиморфизма -786T>C у практически здоровых мужчин в возрасте 18–22 лет, постоянно проживающих на территории Европейского Севера выявило следующее соотношение: ТТ – 42,6; ТС – 46,1 и ТС– 11,3% [3], в украинской популяции соотношение составило 48,2; 45,8 и 6,0% соответственно [11].

В результате исследования, проведенного на кыргызской популяции, выявлено, что гомозиготный мутантный ТТ-генотип Glu298Asp полиморфизма гена eNOS встречается достоверно чаще у больных мозговым инсультом (МИ), постоянно проживающих в низкогорье, что может быть генетическим риск-фактором развития МИ, а наличие полиморфизма 4а/4b- гена eNOS в кыргызской популяции может быть генетическим риск-фактором развития МИ с развитием речевых нарушений [10].

Также представляют интерес работы, проведенные с целью выявления связей полиморфизмов гена eNOS с несердечно-сосудистой патологией. Исследование по изучение связи между полиморфизмами -786T>C, 4a4b, 894G>T гена eNOS и предрасположенности к колоректальному раку в корейской популяции выявило, что генотип TC+CC полиморфизма -786T>C и генотип GT+TT полиморфизма 894G>T были связаны с повышенным риском развития колоректального рака [28].

Другое исследование выявило связь аллели 4b с тяжелым гестозом [8, 13], а проведенный мета-анализ 22 исследований выявил связь между полиморфизмами -786T>C, 4a4b, 894G>T гена eNOS и с риском развитии диабетической нефропатии [21].

Масса процессов в организме человека, влияющих на разные системы органов, регулируется NO, а уровень экспрессии гена eNOS, продуцирующего NO, зависит от варианта полиморфизма. Таким образом, мутации этого гена могут являться фактором риска заболеваний или обусловливать их тяжелое течение.

Полиморфизм гена eNOS не является до конца изученным элементом науки, и в дальнейшем, возможно, будут открыты новые факты.

Список литературы

  1. Абдалла Х. Распределение генотипов и встречаемость аллелей генов СЕТР и еNOS у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Українс. терапевт. журн. 2011;2:56–61.
  2. Балацкий А.В., Андреенко Е.Ю., Самоходская Л.М., Бойцов С.А., Ткачук В.А. Полиморфизм генов эндотелиальной NO-синтазы и коннексина-37 как фактор риска развития инфаркта миокарда у лиц без коронарного анамнеза. Тер. архив. 2013;9:18–22.
  3. Бебякова Н.А., Хромова А.В., Феликсова О.М. Взаимосвязь периферической вазоконстрикции с полиморфизмом т-786с гена эндотелиальной синтазы оксида азота. Медицинские науки. 2013;12(2):176–79.
  4. Воронько О.Е., Чистяков Д.А., Шестакова М.В. Воронько О.Е., Чистяков Д.А., Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш., Носиков В.В., Дебабов В.Г., Дедов И.И. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы и генетическая предрасположенность к нефропатии при инсулинзависимом сахарном диабете. Сахарный диабет. 1999;2.
  5. Глотов О.С., Глотов А.С., Тарасенко О.А., Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Исследование функционально-значимого полиморфизма ACE, AGTR1,eNOS, MTHFR, MTRR и APOE генов в популяции Северо-Западного региона России. Экологическая генетика. 2004;II(3):32–35.
  6. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза. Кардиология. 2003;4:58–67.
  7. Маздорова Е.В. Связь атеросклеротического поражения стенки сонных артерий с полиморфизмом некоторых генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний. Дисс. канд. мед. наук. Новосибирск, 2010.
  8. Мозговая Е.В. Исследование генетической предрасположенности к гестозу: полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия. Журнал акушерства и женских болезней. 2003;LII(2):25–34.
  9. Моисеев В.С, Коровина Е.П., Кобалава Ж.Д., Носиков В.В., Котовская Ю.В., Тимофеева С.Г. Клинико-генетические аспекты гипотензивного ответа и обратного развития гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертонией. Тер. архив. 2002;10:30—37.
  10. Молдоташев И.К., Кудайбергенова Н.Т., Алдашев А.А. Полиморфизм эндотелиальной NO-синтазы (eNO-синтазы) и мозговой инсульт в кыргызской популяции. Вестник КРСУ. 2012;12(2):106–109.
  11. Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н., Лутай Я.М. Полиморфизм T-786C промотора гена эндотелиальной NO-синтазы: связь с эффективностью тромболитической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда. 2008;4:44–51.
  12. Прокопенко В.М. Роль окислительного стресса в патогенезе гестоза. Журнал акушерства и женских болезней. 2007;56(4):31–36.
  13. Салов И.А. Дисфункция эндотелия как один из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2006;6(6):4–9.
  14. Спиридонова М.Г., Трифонова Е.А., Фадюшина С.В. Молекулярно-генетический анализ полиморфных маркеров генов, ответственных за функционирование факторов эндотелиальной системы в связи с осложненным протеканием беременности. Медицинская генетика. 2007;7:38–42.
  15. Тепляков А.Т., Шилов С.Н., Березикова Е.Н. Яковлева Н.Ф., Маянская С.Д., Попова А.А., Лукша Е.Б., Воронина Е.Н., Торим Ю.Ю., Карпов Р.С. Полиморфизм генов eNOS и iNOS при хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология. 2010;4:45–7.
  16. Щёкотова А.П., Кривцов А.В., Булатова И.А., Загородских Е.Б. Эндотелиальная дисфункция и полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота (nos3) при хронических заболеваниях печени. Современные проблемы науки и образования. 2012;2.
  17. Andrew P.J., Mayer B. Enzymatic function of nitric oxide synthases. Cardiovasc. Res. 1999;43:521–31.
  18. Asakimori Y., Yorioka N., Taniguchi Y., Ito T., Ogata S., Kyuden Y., Kohno N. T(-786)–>C polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene influences the progression of renal disease. Nephron. 2002;91(4):747–51.
  19. Britten M.B., Schachinger V., Dimmeier S., Zeiher A.M. eNOS-polymorphism is associated with coronary endothelial disfunction. Eur. Heart J. 1999;20(144):907.
  20. Dellamea B.S., Pinto L.C., Leitao C.B., Santos K.G., Canani L.H. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of diabetic nephropathy: a systematic review and meta-analysis. BMC Medical Genetics. 2014;15:9.
  21. Cai H., Wilcken D.E., Wang X.L. The Glu298-->Asp (894G-->T) mutation at exon 7 of the endothelial nitric oxide synthase gene and coronary artery disease. J. Mol. Med. 1999;77(6):511–14.
  22. Casas J.P., Bautista L.E., Humphries S.E., Hingorani A.D. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic disease. Meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects. Circulation. 2004;109:1359–365.
  23. Gomma A.H., Elrayess M.A., Knight C.J., Hawe E., Fox K.M., Humphries S.E. The endothelial nitric oxide synthase (Glu 298Asp and -786T>C) gene polymorphism are associated with coronary in-stent restenosis. Eur. Heart J. 2002;23:1955–62.
  24. Harrison, D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction. J. Clin. Invest. 1997;100(9):2153–57.
  25. Hingorani A.D., Jia H., Stevens P. A common variant in exon 7 of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene. Clin. Sci. 1995;88:21.
  26. Hingorani A.D., Liang C.F., Fatibene J., Lyon A., Monteith S., Parsons A. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298-->Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK. Circulation. 1999;100(14):1515–20.
  27. Jacqueline da Costa Escobar Piccoli. Interaction Between Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphisms (-786T>C, 894G>T and Intron 4 a/b) and Cardiovascular Risk Factors in Acute Coronary Syndromes. Arch. Med. Res. 2012;43(Issue 3):205–11.
  28. Jang M.J., Jeon Y.J., Kim J.W., Chong S.Y., Hong S.P., Oh D., Cho Y.K., Chung K.W., Kim N.K. Association of eNOS polymorphisms (-786T>C, 4a4b, 894G>T) with colorectal cancer susceptibility in the Korean population. Gene. 2013;512(2):275–81.
  29. Jones T.C., Hingorani A.D. Genetic regulation of endothelial function. Heart. 2005;91:1275–77.
  30. Khalkhai-Ellis Z., Hendrix M.J. Nitric oxide regulation of maspin expression in normal mammaty epithelial and breast cancer cells. Am. J. Pathol. 2003;162:1411–17.
  31. Li, J., Wu, X., Li, X., Feng, G., He, L., Shi, Y. The endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary artery disease: A meta-analysis. Cardiology. 2010;116:271–78.
  32. Li Y.Y., Zhai Z.G., Yang Y.H., Pang B.S., Wang H.Y., Zhang W., Zhao L., Wang J., Wang C. Association of the 894G>T polymorphism in the endothelial nitric oxide synthase gene with risk of venous thromboembolism in Chinese population. Thromb. Res. 2011;127(4):324–27.
  33. Lustberg M.E., Schwartz B.S., Lee B.-K., Todd A.C., Silbergeld E.K. The G894-T894 Polymorphism in the Gene for Endothelial Nitric Oxide Synthase and Blood Pressure in Lead-Exposed Workers From Korea. JOEM. 2004;46(6):584–90.
  34. Markus H.S., Ruigrok Y., Ali N., Powell J.F. Endothelial nitric oxide synthase exon 7 polymorphism, ischemic cerebrovascular disease, and carotid atheroma. Stroke. 1998;29(9):1908–11.
  35. Nakayama M., Yasue H., Yoshimura M., Shimasaki Y., Kugiyama K., Ogawa H., Motoyama T., Saito Y., Ogawa Y., Miyamoto Y., Nakao K. T-786C mutation in the 5’-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm. Circulation. 1999;99:2864–70.
  36. MacLeod M.J., Dahiyat M.T., Cumming A., Meiklejohn D., Shaw D., St Clair D. No association between Glu/Asp polymorphism of NOS3 gene and ischemic stroke. Neurology. 1999;53(2):418–20.
  37. Shimasaki Y., Yasue H., Yoshimura M., Nakayama M., Kugiyama K., Ogawa H., Harada E.,Masuda T., Koyama W., Saito Y., Miyamoto Y., Ogawa Y., Nakao K. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 1998;31(7):1506–10.
  38. Tesauro M., Thompson W.C., Rogliani P., Qi L., Chaudhary P.P., Moss J. Intracellular processing of endothelial nitric oxide synthase isoforms associated with differences in severity of cardiopulmonary disease: cleavage of proteins with aspartate vs. position 298. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000;97:2832–35.
  39. Wang X.L., Sim A.S., Badenhop R.F., McCre-die R.M., Wilcken D.E. A smoking dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene. Nature Med. 1996;2:41–45.

Об авторах / Для корреспонденции

А.Л. Хохлов – д.м.н., проф., зав. кафедрой клинической фармакологии ГБОУ ВПО ЯГМУ Минздрава России,Ярославль, e-mail:al460935@yandex.ru;
Н.О. Поздняков – аспирант кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО ЯГМУ Минздрава России, Ярославль; e-mail:pozdnyakov.niko@yandex.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь