Полиморфизм генов CYP11а1, CYP17, CYP19 у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников

Цель. Изучение полиморфизма генов CYP11А1, CYP17A1, CYP19A1 у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) репродуктивного возраста в сравнении с женщинами без СПКЯ.
Материалы и методы. В исследование вошли 188 женщин репродуктивного возраста. 1-ю группу составили 94 женщины с СПКЯ; 2-ю – 94 женщины без СПКЯ. Всем пациенткам проведен молекулярно-генетический анализ SNP-полиморфизмов генов VNTR пентануклеотидного ((tttta)n) полиморфизма в позиции -528 промоторного региона гена CYP11A и CYP17A1(-34T>C (MspA1), rs743572) и CYP19A1 (c.-39+15658 C>T, C40824T, rs2470152) с использованием тест-системы ООО «СибДНК» (г. Новосибирск). Реакцию амплификации проводили с помощью системы детекции полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (Real-time) – CFX96 (Bio-Rad, США), с последующей статистической обработкой данных.
Результаты. Распределение частот генотипов генов CYP11A1 (tttta)n, CYP17A1 rs743572 и CYP19A1 rs2470152 в группах женщин с СПКЯ и у здоровых женщин статистически значимо не отличалось (р>0,05). Однако для полиморфизма CYP11A1 (tttta)n наблюдалась тенденция к накоплению аллелей с большим количеством (tttta)n-повторов у женщин с СПКЯ, чем у здоровых женщин. Типичны были VNTR генотипы с 6/6, 6/8 и 8/8 пентануклеотидными повторами. 
Заключение. По-видимому, у обследуемых нами женщин генетический фактор не играл ключевой роли в развитии СПКЯ. Наше исследование может быть полезным для проведения последующих метаанализов, которые могут позволить раскрыть представление о патогенезе заболевания.

По имеющимся данным, синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является распространенным заболеванием, относится к одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии и характеризуется широким индивидуальным разнообразием клинических проявлений [1]. СПКЯ – гетерогенная группа нарушений с широкой клинической и биохимической вариабельностью, при которых хроническая ановуляция является следствием нарушения механизма обратной связи в гипоталамо-гипофизарной системе. Данный полиэндокринный синдром сопровождается нарушениями функции яичников и других желез внутренней секреции [2, 3]. Его можно обнаружить у каждой десятой женщины репродуктивного возраста в популяции, а по некоторым оценкам – у каждой пятой. Частота СПКЯ составляет от 6,0 до 20,0% [4]. Активно изучаются механизмы развития СПКЯ на уровне гипоталамо-гипофизарного комплекса, яичников, надпочечников, жировой ткани. Доказана связь СПКЯ с бесплодием. Однако механизмы, посредством которых СПКЯ влияет на репродуктивную функцию, остаются актуальными и спорными. Предполагается, что при СПКЯ нарушается секреция гонадотропных гормонов и стероидов, процессы фолликулогенеза и овуляции, что приводит к нарушению развития эндометрия, снижается секреция эстрадиола в гранулезе. Наряду с репродуктивными нарушениями, СПКЯ ассоциирован с инсулинорезистентностью, нарушением углеводного обмена, психического статуса, сердечно-сосудистыми заболеваниями. Несмотря на длительную историю изучения, некоторые аспекты этиологии, патогенеза и патофизиологии заболевания до конца не ясны, не завершен поиск единого фундаментального механизма, позволяющего объяснить истинную природу заболевания.

СПКЯ – полигенное эндокринное расстройство, обусловленное как наследственными факторами, так и факторами внешней среды. Вклад генетических факторов в этиологию СПКЯ составляет 79,0%, а окружающей среды, образа жизни и индивидуальной истории болезни – 21,0% [3]. Генетическая теория развития СПКЯ является актуальной, современной и активно изучается при развитии заболевания [5, 6].

В тека-клетках яичников у женщин с СПКЯ происходит секреция всех стероидогенных предшественников биосинтеза андрогенов. Процесс ароматизации андрогенов до эстрогенов обеспечивается ферментом P450 arom – ароматазой. Ароматаза – ключевой фермент, ответственный за биосинтез эстрогена. Система цитохрома играет ключевую роль в функционировании яичников, фолликулогенезе, росте и развитии фолликула. Стартовым этапом стероидогенеза является превращение холестерина в прегненолон, который катализируется ферментом отщепления боковой цепи холестерина или Р450scc (рис. 1). Р450с17α катализирует синтез 17-гидроксипрегненолона и 17-ОН-прогестерона из прегненолона и прогестерона соответственно, а затем – конверсию этих стероидов в дегидроэпиандростерон и андростендион. Р450с17α является основным звеном в биосинтезе андрогенов в яичниках и надпочечниках [7].

Считается, что ряд полиморфизмов генов, связанных с ферментным комплексом цитохрома Р450 (CYP), играют ведущую роль в патогенезе СПКЯ, предположительно – в снижении ароматазной активности [8]. Ген CYP11А1 (ген фермента отщепления боковой цепи P450scc) кодирует ферменты Р450scc и рассматривается как ген-кандидат СПКЯ. Усиление активности CYP11A лежит в основе повышенной продукции андрогенов [9]. Ген CYP17 кодирует фермент Р450с17 α, который обладает как 12α-гидроксилазной, так и 17-, 20-лиазной активностью. Ген CYP19 кодирует ароматазу (Р450 arom), с помощью которой происходит конверсия С19-стероидов (андрогенов) в С18-стероиды (эстрогены). Предполагается, что при изменении в структуре гена снижается ароматазная активность в клетках гранулезы и формируется относительный избыток андрогенов, блокирующий развитие фолликулов [10, 11].

Генетическая теория СПКЯ играет в...

Беглова А.Ю., Елгина С.И., Гордеева Л.А.