Полиморфизм генов цитокинов при своевременных родах и перенашивании беременности

Цель. Изучение роли полиморфизма генов цитокинов в развитии своевременных родов и перенашивании беременности.
Материал и методы. Обследовано 111 пациенток: со своевременными (n=87) и запоздалыми (n=24) родами. Методом ПЦР с анализом кривых плавления изучены 10 полиморфных локусов генов цитокинов.
Результаты исследования. У женщин со своевременными и запоздалыми родами не обнаружено значимых различий в распределении аллелей и генотипов следующих полиморфизмов: IL12:B -1188 C>A, IL18: -137 G>C, IL10: -592 А>C, VEGFA: 936 C>T и -634 G>C, генов семейства IL1 (IL1B: -31 T>C, IL1R1: -15858 C>T и IL1RN: -390 T>C). Наличие аллеля С полиморфизма IL6: -174 G>C было ассоциировано c повышенным риском запоздалых родов (OR=4,9 (1,4-17,4), р=0,004). У женщин, которые родили своевременно, замена G на A в позиции -308 гена TNF встречалась чаще. Сочетание в аллеле С полиморфизма IL6: -174 G>C и генотипа G/G полиморфизма гена TNF: -308G>A ассоциировано с увеличением шансов перенашивания беременности в 7,2 раза.
Заключение. Начало родов в доношенном сроке беременности связано с полиморфизмом генов провоспалительных цитокинов, определяющих уровень их синтеза и секреции. 1) Наличие у женщины в аллеле С полиморфизма гена IL6:-174 G>C сопровождается двукратным повышением частоты запоздалых родов, тогда как гомозиготный генотип G/G типичен для пациенток со своевременным развитием родовой деятельности.
2) Замена нуклеотида G на A в позиции -308 промотора гена TNF является фактором, предрасполагающим к перенашиванию беременности.
3) Шансы перенашивания беременности возрастают в 7,2 раза при сочетании полиморфного аллеля :-174С гена IL6 и генотипа -308 G/G гена TNF .

Работа частично поддержана Государственным контрактом Министерства образования и науки РФ №16.522.12.2009 от 29.09.2011

Ни одна из специальностей не демонстрирует колоссальный прогресс, произошедший в медицине за последние столетия, лучше, чем акушерство [1]. Внедрение ультразвуковой и молекулярно-генетической диагностики, успехи в области микробиологии, развитие клеточных технологий дали новый вектор развития акушерству. Это позволило на высокотехнологичном уровне изучать физиологические и патофизиологические процессы, лежащие в основе течения беременности и родового акта.

Одним из важных направлений современного акушерства является изучение механизмов, инициирующих родовую деятельность [2], как при преждевременных родах, так и в доношенном сроке беременности, а также выявление причин перенашивания беременности и запоздалых родов. При этом важная роль принадлежит исследованию медиаторов межклеточного взаимодействия – цитокинов, которые формируют самостоятельную систему регуляции, существующую наряду с нервной и эндокринной и тесно взаимосвязанную с ними [3].

Неотъемлемой частью биологического действия цитокинов в маточно-плацентарном комплексе является их стимулирующее влияние на метаболизм соединительной ткани и ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса, приводящее к созреванию шейки матки. Кроме того, ИЛ-1β и ИЛ-6 взаимодействуют с основными модуляторами сократительной функции матки, вызывая увеличение секреции окситоцина [4], повышение числа его рецепторов в миометрии, мобилизацию кальция в гладкомышечных клетках матки, что приводит к возникновению и нарастанию маточных сокращений.

Имеются данные о различиях в функционировании цитокиновой системы, обусловленных генным полиморфизмом. Было обнаружено, что определенный генотип ассоциирован с особенностями течения некоторых соматических заболеваний, а также акушерскими осложнениями – преэклампсией (гестозом) [5], синдромом задержки роста плода [6], истмико-цервикальной недостаточностью [7], а также преждевременными родами [8, 9].

К наиболее изученным относятся полиморфизмы генов провоспалительных цитокинов и факторов роста, в частности IL6, TNF, сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGFA).

Замена G на C в промоторной области гена IL6 (позиция -174) сопровождается снижением продукции данного цитокина [3]. Было обнаружено, что гомозиготный аллельный вариант С/С статистически значимо реже встречается при ранних преждевременных родах [10], в то время как у женщин, гомозиготных по аллелю G, возрастает риск преждевременнымх родов.

В гене TNF замена нуклеотида G на A в позиции -308, которая локализуется в промоторной зоне гена, приводит к более высокой экспрессии данного цитокина, что сопровождается как увеличением его концентрации, так и повышенной чувствительностью к некоторым заболеваниям [3, 11], например, язвенному колиту [12], бронхиальной астме [13], а также сепсису [14]. Было обнаружено, что при наличии генотипа А/А риск развития хронического бронхита повышается в 11 раз [15].

F. Stonek и соавт. (2007) [6] изучали связь полиморфизма гена TNF и осложнений беременности (синдрома задержки развития плода, преэклампсии, антенатальной гибели плода, преждевременных родов) и сделали вывод о том, что данный полиморфизм не является генетическим маркером повышенного риска данных осложнений. В то же время в исследовании, посвященном преэклампсии, было обнаружено, что аллель А гена TNFα взаимосвязана с риском более высокого уровня среднего систолического и диастолического артериального давления и уровня протеинурии [5].

Данные литературы о взаимосвязи генотипа TNF: -308 G>А и риска преждевременных родов противоречивы.

В то же время в доступных источниках литературы мы не обнаружили исследований, посвященных взаимосвязи полиморфизмов генов цитокинов со своевременным развитием родовой деятельности и перенашиванием беременности.

Целью данного исследования стало изучение роли полиморфизма генов цитокинов в развитии своевременных родов и перенашивании беременности.

Материал и методы

А. Клиническая характеристика пациенток

Для решения поставленных задач на базе кафедр акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ и акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского универс...

Румянцева В.П., Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Донников А.Е., Рыбин М.В., Сухих Г.Т.