Полиморфизм генов эстрогеновых рецепторов первого типа и сосудисто-эндотелиального фактора роста как предиктор особенностей течения синдрома гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения

Цель исследования. Поиск молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с различными вариантами клинического течения синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) в программе ЭКО.
Материал и методы. Проведен анализ особенностей клинического течения СГЯ в программе ЭКО у 59 пациенток, госпитализированных в стационар для проведения терапии, направленной на купирование симптомов данного осложнения. В зависимости от времени начала манифестации СГЯ, пациентки были распределены на две группы: 1 группа – пациентки с ранней формой СГЯ (n=42), 2-я группа – пациентки с поздней формой СГЯ (n=17).
Проведено исследование широкой панели генетических маркеров, потенциально участвующих в развитии и клинических проявлениях СГЯ. Проанализирована частота встречаемости различных аллелей каждого гена-кандидата в двух группах пациенток (с ранней и поздней формой СГЯ).
Результаты. В ходе проведенного анализа связи генов-кандидатов с временем начала манифестации СГЯ выявлена статистически значимая ассоциация полиморфизма генов сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGFA) -2578(-2595) A>C [rs699947], VEGFA -634 G>C [rs2010963], эстрогенового рецептора 1 (ESR1) -351 A>G [XbaI] [rs9340799] и ESR1 -397 T>С [PvuII] [rs2234693] со временем начала клинических проявлений СГЯ. Согласно аутосомно-рецессивной модели генотип VEGFA -634G/G и генотип VEGFA -2578А/А ассоциированы с поздней формой СГЯ (р=0,016; ОШ=5,87 (95% ДИ 1,22–28,19) и р=0,035; ОШ=2,38( 95% ДИ 1,05–5,38) соответственно). При исследовании полиморфизма гена ESR1 установлено, что согласно аутосомно-рецессивной модели генотип -397C/C и генотип -351G/G повышают риск развития поздних форм СГЯ (ОШ= 2,32 (95% ДИ 1,03–5,23), р=0,039 и ОШ=3,17 (95% ДИ 1,38–7,28), р=0,005 соответственно). При анализе сцепления исследуемых локусов гена VEGFA было выявлено выраженное неравновесное сцепление между локусами -2578 A>C и -634 G>C, а также выраженное неравновесное сцепление полиморфных локусов -397C>T (PvuII) и -351G>A (XbaI) в гене ESR1.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о возможном различии ранней и поздней форм СГЯ по молекулярным механизмам развития, определяющим патогенетические особенности течения данного осложнения.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) – ятрогенное осложнение овариальной стимуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий, в основе которого лежит гиперэргический неконтролируемый ответ яичников на введение гонадотропинов. СГЯ характеризуется широким спектром клинических и лабораторных проявлений: от легких биохимических изменений до выраженного увеличения размеров яичников с формированием в них фолликулярных и лютеиновых кист на фоне выраженного отека стромы; увеличением сосудистой проницаемости, массивным переходом жидкой части крови из внутрисосудистого в «третье пространство» [1, 2]. Частота СГЯ различной степени тяжести варьирует от 0,5 до 33% при различных схемах стимуляции овуляции [3, 4]. Выделяют раннюю и позднюю формы СГЯ. Эти две формы разграничены не только по временным параметрам, но и по механизму развития. Ранняя форма СГЯ обычно проявляется на 3–9-е сутки после введения овуляторной дозы хорионического гонадотропина человека (ХГч) и связана с чрезмерным ответом яичников на экзогенную гонадотропную стимуляцию. В случае отсутствия имплантации явления СГЯ спонтанно купируются с наступлением менструации, редко достигая тяжелой формы. При поздней форме СГЯ клиническая симптоматика манифестирует на 9–12-е сутки после введения овуляторной дозы ХГч, что, как правило, связано с эндогенной секрецией ХГч при наступившей беременности. Этот вариант СГЯ обычно протекает в более тяжелой форме и разрешается медленнее [5].

Lyons и соавт. в 1994 году первыми предположили, что ранние и поздние формы СГЯ могут развиваться как разные нозологические формы. У пациенток с ранней формой СГЯ выявляли значимое повышение уровня эстрадиола (Е2) в день назначения триггера овуляции ХГч и большее количество полученных ооцитов по сравнению с пациентами без СГЯ. У пациенток с поздним СГЯ были выявлены многоплодные беременности по данным ультразвукового исследования (УЗИ) через 4 недели после переноса эмбрионов. Симптомы раннего СГЯ купировались самостоятельно и не переходили в поздние формы, тогда как симптомы позднего СГЯ были гораздо более выраженными и требовали медикаментозной коррекции [6]. В исследовании Mathur и соавт. (2000) было подтверждено, что пациенты с ранними формами СГЯ имеют значимо более высокие уровни Е2 и обладают лучшим овариальным ответом на введение меньших доз гонадотропинов по сравнению с пациентами с поздними формами и пациентами без СГЯ [7].

Пусковым механизмом развития СГЯ традиционно считают экзогенное введение или эндогенную выработку ХГч. Прогрессирование данного осложнения поддерживается также лютеиновыми кистами и возрастающей циркуляцией ХГч. Несмотря на то, что СГЯ возникает, как правило, в циклах ЭКО при гонадотропной стимуляции, описаны случаи спонтанных форм СГЯ [8, 9]. Спонтанный СГЯ обычно развивается между 8-й и 14-й неделями беременности. Ранее его развитие объясняли чрезмерной секрецией ХГч при многоплодной беременности, пузырном заносе, синдроме поликистозных яичников [10, 11]. Выявление пациенток с развившимся спонтанным СГЯ, не обусловленным вышеперечисленными факторами, положило начало генетической теории развития спонтанных форм СГЯ и послужило толчком к углубленному изучению полиморфизма генов гормонов и их рецепторов, участвующих в патогенезе данного состояния [12–15]. В частности, эпизоды СГЯ, спонтанно возникающие во время беременности, связывают с мутацией гена рецептора фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [8, 16], в результате которой изменяется способность рецептора взаимодействовать с гормоном, он становится более чувствительным к ХГч, что приводит к чрезмерной стимуляции рецепторов гранулезных клеток и, как следствие, к интенсивному росту и развитию фолликулов [8].

В настоящее время интерес исследователей сконцентрирован в основном на поиске генетических предикторов развития данного осложнения, как спонтанного, так и ятрогенного. Практическую значимость представляет анализ клинических проявлений СГЯ, в частности, времени начала манифестации и течения данного осложнения, в зависимости от генотипа пациентки, чему и посвящено настоящее исследование.

Цель исследования – поиск молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с различными вариантами клинического течения СГЯ в программе ЭКО.

Материал и методы исследования

В исследование включены 59 пациенток с манифестировавшим клинически значимым СГЯ (средней и тяжелой степени), госпитализированных в стационар для проведения терапии, направленной на купирование симптомов данного осложнения.

Критериями постановки диагноза СГЯ были: увеличение размеров яичников d>6 см, гемоконцентрация (гематокрит ≥40%), ультразвуковые/клинические признаки асцита и/или гидроторакса, гастроинтестинальные явления (тошнота, рвота и/или диарея), гиперкоагуляция, лейкоцитоз >10×109/л, явления абдоминального дискомфорта [3, 8, 9].

Все пациентки проходил...

Стрельченко Д.А., Перминова С.Г., Донников А.Е.