Полиморфизм генов подоцитарных белков у больных хроническим гломерулонефритом с нефротическим синдромом, резистентным к стандартным схемам иммуносупрессивной терапии

В статье демонстрируется значение мутаций подоцитарных генов в формировании резистентного к лечению нефротического синдрома при хроническом гломерулонефрите.

Общепризнанно, что хронический гломерулонефрит (ХГН), характеризующийся длительно персистирующим и/или часто рецидивирующим нефротическим синдромом (НС), почти всегда приводящим к прогрессирующему ухудшению филь­трационной функции почек, является одной из наиболее прогностически неблагоприятных форм [1]. Наряду с возра­стом пациентов, морфологическим вариантом ХГН, степенью поражения почечного тубулоинтерстиция, своевременностью начала адекватной терапии [2] именно ответ на патогенетиче­ское лечение во многом отражает риск развития терминальной почечной недостаточности. Так, показано, что у 2/3 больных НС, резистентным к терапии глюкокортикостероидами (ГКС), поражение почек прогрессирует в течение 5—10 лет до необра­тимой почечной недостаточности, в то время как у ответивших на лечение частота ее развития не превышает 3—5 % [3].

Среди причин резистентности ХГН с НС к патогенетической терапии, в т. ч. ГКС, обсуждается роль генетически детермини­рованных эффектов подоцитарных белков. Именно они лежат в основе почти трети всех случаев НС у детей [4]. В настоящее время идентифицирован ряд мутаций генов, кодирующих мем­бранные белки подоцитов — молекул, четко ассоциированных с формированием НС, в т. ч. и в качестве его единственной детерминанты [5]. Вместе с тем у взрослых больных НС также можно предполагать вклад полиморфизма и отдельных мутаций генов подоцитарных белков в развитие НС, резистентного к стандартным схемам патогенетической терапии. Уточнение патогенетической и прогностической роли этих мутаций позволит оптимизировать тактику обследования больных ХГН с НС, не уступающую стандартным схемам иммуносупрессивной терапии, и в перспективе совершенствовать подходы к преодолению терапевтической резистентности. Представляем клинические наблюдения, в которых среди взрослых больных ХГН резистентность к иммуносупрессивной терапии была во многом связана именно с носительством соответствующих мутаций генов, кодирующих подоцитарные белки. Все пациенты длительно наблюдались в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России и получали патогенетическую терапию ХГН по общепринятым схемам, включавшим ГКС и цитостатические агенты, в т. ч. в сверх­высоких дозах, ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин) и соли микофеноловой кислоты.

Больная Л. 52 лет. В конце мая 2007 г. после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции отметила появле­ние и постепенное нарастание выраженности отеков нижних конечностей, параорбитальных областей. Ранее считала себя здоровой, изменений в анализах мочи и крови не отмечено. При амбулаторном обследовании впервые выявлены протеинурия до 2,0 г/л, лейкоцитурия, микрогематурия (до 7 в поле зрения), в биохимическом анализе крови обращали на себя внимание снижение сывороточного уровня белков (общего белка до 50 г/л, альбумина до 23 г/л), гиперхолестеринемия (до 11 ммоль/л). В связи с отеками пациентка непродолжительно принимала фуросемид, затем верошпирон без существенного эффекта. В июне-июле 2007 г. отдыхала в Германии. После возвращения в Москву отеки стали более выраженными, появились эпизоды повышения артериального давления до 160/100 мм рт. ст., по поводу чего принимала моноприл 10 мг/сут без существенного эффекта.

В июле 2007 г. пациентка впервые госпитализирована в кли­нику нефрологии, внутренних и профболезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России. Сохранялись протеинурия, к тому времени достигавшая нефротического уровня (8,2 г/сут), эритроцитурия (20-30 в поле зрения), снижение общего белка до 48 г/л, альбумина до 23 г/л, повышение уровня общего холестерина до 463 мг/дл, позволившие констатировать НС. Концентрация креатинина в сыворотке крови составила 1,2 мг/дл, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) — 68 мл/мин.

Диагностирован ХГН смешанного типа, начата иммуносупрессивная терапия: назначен метилпреднизолон (48 мг/сут) внутрь, проведено два сеанса сочетанной “пульс”-терапии циклофосфамидом и метилпреднизолоном в суммарных дозах 1600 и 3000 мг соответственно. Целевые величины артериального давления (АД) удавалось поддерживать с помощью ком­бинации ингибитора АПФ, дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов и β-блокатора. В результате лечения было достигнуто снижение экскреции белков с мочой до 4,4 г/сут, значительно уменьшились отеки. Тем не менее к сентябрю 2007 г. отмечен рецидив нефротического синдрома: протеинурия возросла до 7,8 г/сут, отеки стали более выраженными, сохранялись гипоальбуминемия (23 г/л), гипопротеинемия (40 г/л), гиперхолестеринемия (541 мг/дл). С учетом клинических признаков сохраняющейся активности нефрита и отсутствия ответа на стандартную схему иммуносупрессивной терапии в октябре 2007 г. выполнена биопсия почки. Приводим результаты морфологического исследования ткани почки, полученной при биоп...

С.С. Гирина, В.В. Фомин, А.А. Пулин, Н.А. Мухин