Полиморфизм генов, регулирующих витамин D-гормональную систему, и оптимизация дозы витамина D у женщин с преэкламсией и высоким риском ее развития

Цель. Изучить роль полиморфизма генов, участвующих в метаболизме витамина D при преэклампсии (ПЭ) у женщин, с обоснованием оптимальной дозы витамина для снижения риска и тяжести ПЭ.

Материалы и методы. Обследованы 226 пациенток: 30 здоровых беременных, 35 – с реализованной преэклампсией, 131 – группы высокого риска, из них 63 – на сроке 14–16 недель и 68 – планирующих беременность. Проведено генотипирование генов GC rs2282679, CYP2R1 rs2060793, VDR rs2228570. Обеспеченность витамином D оценивали по уровню 25(OH)D в крови иммуноферментным методом – наборы фирмы BIOMEDICAGRUPPE (Германия).

Результаты. У всех женщин установлен дефицит витамина D. При ПЭ и риске ее развития имеется генотип, не обеспечивающий физиологический метаболизм витамина D.

Заключение. Назначение витамина D женщинам при высоком риске ПЭ в дозе 4000 МЕ с этапа прегравидарной подготовки и в течение беременности обеспечивает уровень витамина в крови, достаточный для благоприятного течения беременности и родов.

Преэклампсия (ПЭ) остается одной из актуальных проблем в акушерстве [1, 2] со спорными вопросами патогенеза, профилактики и лечения. Одним из перспективных направлений решения этих задач является изучение роли обеспеченности женщин витамином D.

Дефицит витамина D является общепризнанной пандемией. В настоящее время не менее 30–50% населения планеты имеют низкую обеспеченность витамином D. Согласно современным представлениям, витамин D оказывает влияние на многие физиологические процессы, превращаясь в организме в активные метаболиты [3–6].

В тканях яичников, матки, плаценты и гипофиза обнаружены рецепторы витамина D (VDR) и 1a-гидроксилаза – фермент, превращающий 25(OH)2D3 в биологически активный гормон кальцитриол 1,25-дигидроксивитамин D – 1,25(OH)2D3. Витамин D взаимодействует со специфическими ядерными рецепторами (VDR) и проявляет свои биологические эффекты как стероидный гормон. VDR является белком, который с высокой аффинностью и специфичностью связывает 1α-гидроксилазу и 25(OH)2D3 [7–10], играя значимую роль в развитии плода [11–13], стимуляции выработки инсулина, ангиогенезе и продукции ренина, регуляции артериального давления, иммунотропном и нейропротекторном действии [14, 15].

Ген VDR кодирует ядерный гормональный рецептор, который связывает кальцитриол – активный метаболит витамина D3, регулирует активность генов минерального обмена и секрецию паращитовидного гормона, контролируя, таким образом, гомеостаз кальция и фосфора. Полиморфизм T>C (FokI полиморфизм; Met1Thr, международный код – rs2228570) обусловлен наличием 2-аллельных вариантов, кодирующих в нормальном состоянии аминокислоту метионин (аллель Т), в вариабельном – треонин (аллель С). Подобная нуклеотидная замена, по имеющимся данным, характерна для модулирования генов и изменения их функций [16]. Полиморфизм генов VDR связан с различной обеспеченностью витамином D (табл. 1) [17–21].

В начале 1990-х гг. была высказана мысль о том, что дефицит витамина D в первой половине беременности является фактором риска развития ПЭ. Показано, что дефицит витамина D обусловливает неполноценную инвазию трофобласта, которая, наряду с эндотелиальной дисфункцией, общепризнана как ключевой фактор патогенеза ПЭ [22]. По данным Ших Е.В., Милотова Н.М. [23], активация VDR-рецепторов при достаточном уровне витамина D снижает активность ренин-ангиотензиновой системы, действуя на рецепторы ангиотензина II и минералокортикоидов, и предотвращает развитие эндотелиальной дисфункции. Витамин D рассматривают как мощный эндокринной супрессор биосинтеза ренина, уровня инсулина в крови и фактор, улучшающий эндотелиально-зависимую вазодилатацию [24], что снижает антикоагулянтную активность и является важным компонентом противовоспалительных иммунных реакций в плаценте [25].

Ключевым фактором в профилактике ПЭ, по мнению Faulkner J. и соавт. [26], Song J. и соавт. [27] и Zhu H. и соавт. [28], является статус витамина D на самых ранних сроках беременности – концентрация 25(OH)D не менее 100 нмоль/л (40 нг/мл) [26]. На очень раннем этапе беременности реализуется связь дефицита витамина D и его способность изменять развитие плаценты и имплантацию эмбрионов [27, 28]. Несмотря на значительные успехи в изучении влияния витамина D на биологические процессы в организме, остаются спорными подходы к выбору доз витамина у беременных, сроков и длительности их назначения [29–32].

Цель исследования – изучить роль полиморфизма генов, участвующих в метаболизме витамина D при ПЭ у женщин с обоснованием оптимальной дозы витамина для снижения риска и тяжести ПЭ.

Материалы и методы

В исследование вошли 226 пациенток: из них 30 женщин с физиологическим течением беременности в 37–40 недель (группа сравнения), 35 – с реализованной ПЭ на тех же сроках, 131 – из группы высокого риска ПЭ (63 беременных на сроке 14–16 недель и 68 женщин, планирующих беременность). У всех пациенток было изучено содержание 25(OH)D в крови иммуноферментным методом – наборы фирмы BIOMEDICAGRUPPE (Германия). Исследования повторяли в динамике через 1 месяц после начала терапии и при родоразрешении. Обеспеченность витамином D оценивалась согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов (2015 г.): норма 30–100 нг/мл, недостаточность 20–30 нг/мл, дефицит менее 20 нг/мл, глубокий дефицит – 10 нг/мл и менее.

Было проведено генотипирование следующих генов: GC rs2282679; CYP2R1 rs2060793; VDR rs2228570. Выделение ДНК проводили из лейкоцитов периферической крови методом фенол-хлороф...

Мальцева Л.И., Васильева Э.Н., Денисова Т.Г., Кравцова О.А.