Полиморфизм генов, регулирующих витамин D-гормональную систему, и оптимизация дозы витамина D у женщин с преэкламсией и высоким риском ее развития

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.9.67-74

30.09.2019
78

1) Казанская государственная медицинская академия - филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, Казань, Россия

2) ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова», Чебоксары, Россия

3) ГАУ ДПУ «Институт усовершенствования врачей» Минздрава Чувашии, Чебоксары, Россия

4) ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», Казань, Россия

Цель. Изучить роль полиморфизма генов, участвующих в метаболизме витамина D при преэклампсии (ПЭ) у женщин, с обоснованием оптимальной дозы витамина для снижения риска и тяжести ПЭ.

Материалы и методы. Обследованы 226 пациенток: 30 здоровых беременных, 35 – с реализованной преэклампсией, 131 – группы высокого риска, из них 63 – на сроке 14–16 недель и 68 – планирующих беременность. Проведено генотипирование генов GC rs2282679, CYP2R1 rs2060793, VDR rs2228570. Обеспеченность витамином D оценивали по уровню 25(OH)D в крови иммуноферментным методом – наборы фирмы BIOMEDICAGRUPPE (Германия).

Результаты. У всех женщин установлен дефицит витамина D. При ПЭ и риске ее развития имеется генотип, не обеспечивающий физиологический метаболизм витамина D.

Заключение. Назначение витамина D женщинам при высоком риске ПЭ в дозе 4000 МЕ с этапа прегравидарной подготовки и в течение беременности обеспечивает уровень витамина в крови, достаточный для благоприятного течения беременности и родов.

Преэклампсия (ПЭ) остается одной из актуальных проблем в акушерстве [1, 2] со спорными вопросами патогенеза, профилактики и лечения. Одним из перспективных направлений решения этих задач является изучение роли обеспеченности женщин витамином D.

Дефицит витамина D является общепризнанной пандемией. В настоящее время не менее 30–50% населения планеты имеют низкую обеспеченность витамином D. Согласно современным представлениям, витамин D оказывает влияние на многие физиологические процессы, превращаясь в организме в активные метаболиты [3–6].

В тканях яичников, матки, плаценты и гипофиза обнаружены рецепторы витамина D (VDR) и 1a-гидроксилаза – фермент, превращающий 25(OH)2D3 в биологически активный гормон кальцитриол 1,25-дигидроксивитамин D – 1,25(OH)2D3. Витамин D взаимодействует со специфическими ядерными рецепторами (VDR) и проявляет свои биологические эффекты как стероидный гормон. VDR является белком, который с высокой аффинностью и специфичностью связывает 1α-гидроксилазу и 25(OH)2D3 [7–10], играя значимую роль в развитии плода [11–13], стимуляции выработки инсулина, ангиогенезе и продукции ренина, регуляции артериального давления, иммунотропном и нейропротекторном действии [14, 15].

Ген VDR кодирует ядерный гормональный рецептор, который связывает кальцитриол – активный метаболит витамина D3, регулирует активность генов минерального обмена и секрецию паращитовидного гормона, контролируя, таким образом, гомеостаз кальция и фосфора. Полиморфизм T>C (FokI полиморфизм; Met1Thr, международный код – rs2228570) обусловлен наличием 2-аллельных вариантов, кодирующих в нормальном состоянии аминокислоту метионин (аллель Т), в вариабельном – треонин (аллель С). Подобная нуклеотидная замена, по имеющимся данным, характерна для модулирования генов и изменения их функций [16]. Полиморфизм генов VDR связан с различной обеспеченностью витамином D (табл. 1) [17–21].

В начале 1990-х гг. была высказана мысль о том, что дефицит витамина D в первой половине беременности является фактором риска развития ПЭ. Показано, что дефицит витамина D обусловливает неполноценную инвазию трофобласта, которая, наряду с эндотелиальной дисфункцией, общепризнана как ключевой фактор патогенеза ПЭ [22]. По данным Ших Е.В., Милотова Н.М. [23], активация VDR-рецепторов при достаточном уровне витамина D снижает активность ренин-ангиотензиновой системы, действуя на рецепторы ангиотензина II и минералокортикоидов, и предотвращает развитие эндотелиальной дисфункции. Витамин D рассматривают как мощный эндокринной супрессор биосинтеза ренина, уровня инсулина в крови и фактор, улучшающий эндотелиально-зависимую вазодилатацию [24], что снижает антикоагулянтную активность и является важным компонентом противовоспалительных иммунных реакций в плаценте [25].

Ключевым фактором в профилактике ПЭ, по мнению Faulkner J. и соавт. [26], Song J. и соавт. [27] и Zhu H. и соавт. [28], является статус витамина D на самых ранних сроках беременности – концентрация 25(OH)D не менее 100 нмоль/л (40 нг/мл) [26]. На очень раннем этапе беременности реализуется связь дефицита витамина D и его способность изменять развитие плаценты и имплантацию эмбрионов [27, 28]. Несмотря на значительные успехи в изучении влияния витамина D на биологические процессы в организме, остаются спорными подходы к выбору доз витамина у беременных, сроков и длительности их назначения [29–32].

Цель исследования – изучить роль полиморфизма генов, участвующих в метаболизме витамина D при ПЭ у женщин с обоснованием оптимальной дозы витамина для снижения риска и тяжести ПЭ.

Материалы и методы

В исследование вошли 226 пациенток: из них 30 женщин с физиологическим течением беременности в 37–40 недель (группа сравнения), 35 – с реализованной ПЭ на тех же сроках, 131 – из группы высокого риска ПЭ (63 беременных на сроке 14–16 недель и 68 женщин, планирующих беременность). У всех пациенток было изучено содержание 25(OH)D в крови иммуноферментным методом – наборы фирмы BIOMEDICAGRUPPE (Германия). Исследования повторяли в динамике через 1 месяц после начала терапии и при родоразрешении. Обеспеченность витамином D оценивалась согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов (2015 г.): норма 30–100 нг/мл, недостаточность 20–30 нг/мл, дефицит менее 20 нг/мл, глубокий дефицит – 10 нг/мл и менее.

Было проведено генотипирование следующих генов: GC rs2282679; CYP2R1 rs2060793; VDR rs2228570. Выделение ДНК проводили из лейкоцитов периферической крови методом фенол-хлороф...

Список литературы

  1. Шувалова М.П., Фролова О.Г., Ратушняк С.С., Гребенник Т.К., Гусева Е.В. Преэклампсия и эклампсия как причина материнской смертности. Акушерство и гинекология. 2014; 8: 81-7.
  2. Айламазян Э.К., Репина М.А. Комментарии к клиническому протоколу «Гипертензия во время беременности, преэклампсия, эклампсия». Журнал акушерства и женских болезней. 2012; 61(5): 3-9.
  3. Holick M.F. Medical progress: vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med. 2007; 357(3): 266-81. https://doi.org/10.1056/NEJMra070553
  4. Holick M.F. Vitamin D and healht: evolution, biologic, functions, and recommended dietary intakes for vitamin D. Clin. Rev. Bone Miner. Metab. 2009; 7(1): 2-19.
  5. Спиричев В.Б. О биологических эффектах витамина D. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2011; 90(6): 113-9.
  6. Денисова Т.Г., Васильева Э.Н., Шамитова Е.Н., Ассанский В.Г. Обеспеченность витамином Д пациенток с преэклампсией. Современные проблемы науки и образования. 2015; 1: 102–103.
  7. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. М.: Анахарсис, 2005. 152 с.
  8. WHO. Guideline: Vitamin D supplementation in pregnant women. Geneva: World Health Organization, 2012.
  9. Drocourt L., Ourlin J.C., Parcussi J.M. et al. Expression of CYP3A4, CYP2B6, and CYP2C9 is regulated by the vitamin D receptor pathway in primary human hepatocytes. J. Biol. Chem. 2002; 277 (28): 25125-32.
  10. Бухалко М.А., Скрипченко Н.В., Скрипченко Е.Ю., Имянитов Е.Н.Значение полиморфизма гена рецептора витамина D в патологии человека. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017; 62 (6): 23-28.[Buhalko M.A., Skripchenko N.V., Skripchenko E.Ju., Imjanitov E.N. Znachenie polimorfizma gena receptora vitamina D v patologii cheloveka. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii. 2017; 62 (6): 23-28.
  11. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш., Закирова А.М., Мальцева Л.И., Васильева Э.Н. Роль витамина D в системе мать-плацента-плод. Практическая медицина. 2016; 1: 26-31.
  12. Bodnar L.M., Platt R.W., Simhan H.N. Early-pregnancy vitamin D deficiency and risk of preterm birth subtypes. Obstet Gynecol. 2015; 125(2): 439-447. https://doi.org/10.1097/AQG.0000000000000621
  13. Bodnar L.M., Klebanoff M.A., Gernand A.D., Platt R.W., Parks W.T., Catov J.M., et al. Maternal vitamin D status and spontaneous preterm birth by placental histology in the US Collaborative Perinatal Project. Am J Epidemiol. 2014; 179(2): 168-176. https://doi.org/10.1093/aje/kwt237
  14. Li Y.C., Qiao G., Uskokovic M., Xiang W., Zheng W., Kong J. Vitamin D: a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system and blood pressure. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004; 89-90:387-392.
  15. Kienreich K., Grübler M., Tomaschitz A., Schmid J., Verheyen N., Rutters F., Dekker J.M., Pilz S. Vitamin D, arterial hypertension & cerebrovascular disease. Indian J. Med. Res. 2013; 137(4): 669-79.
  16. Wang T.-T., Tavera-Mendoza L. E., Laperriere D., Libby E., Burton MacLeod N., Nagai Y., Bourdeau V., Konstorum A., Lallemant B., Zhang R. Large-Scale in Silico and Microarray-Based Identification of Direct 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Target Genes. Molecular Endocrinology. 2005; 19 (11): 2685–2695. https://doi.org/10.1210/me.2005-0106
  17. Wand T.J., Zhand F.J., Richards J.B., Kestenbaum B., van Meurs J.B., Berry D., et al. Common genetic determinants of vitamin D insufficiency: a genome-wide association study. The Lancet. 2010; 376 (9736): 180-188.
  18. Whitfield G.K., Remus L.S., Jurutka P. W., Zitzer H., Koza A., LDang H.T., Haussler C.A., Galligan M.A., Thatcher M.L., Encinas C., Haussler D.M.R. Functionally relevant polymorphisms in the human nuclear vitamin D receptor geneMolecular and Cellular Endocrinology. 2001. 177(1-2): 145-159.
  19. Dastani Z., Li R., Richards B.. Genetic Regulation of Vitamin D Levels. Calcified Tissue International. 2013; 92 (2): 106–117.
  20. Uitterlinden A.G., Fang Y., Van Meurs J.B., Pols H.A., Van Leeuwen J.P. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms. Gene. 2004; 338 (2): 143-56.
  21. Герасимова Л.И., Денисов М.С., Денисова Т.Г. Генетические аспекты физиологического метаболизма витамина D в функциональной репродуктивной системы. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2016; 18 (9): 1-5.
  22. Мальцева Л.И., Васильева Э.Н., Денисова Т.Г. Витамин D и преэклампсия. Российский вестник акушер-гинеколога. 2016; 1: 79-83.
  23. Ших Е.В., Милотова Н.М. Роль полиморфизма гена VDR, кодирующего рецептор витамина D, в патогенезе артериальной гипертонии. Биомедицина. 2009; 1: 55-67.
  24. Левицкий С.Н., Первухина О.А., Бебякова Н.А. Роль полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы в формировании сердечно-сосудистой патологии. Вестник САФУ. Сер.: «Медико-биологические науки». 2016; 4: 30–39.
  25. Liu N.Q., Larner D.P., Yao Q., Chun R.F., Ouyang Y., Zhou R., et al. Vitamin D-deficiency and sex-specific dysregulation of placental inflammation. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017; 177: 223-30. doi: 10.1016/j.jsbmb.2017.06.012
  26. Faulkner J.L., Cornelius D.C., Amaral L.M., Harmon A.C., Cunningham M.W. Jr., Darby M.M., et al. Vitamin D supplementation improves pathophysiology in a rat model of preeclampsia. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2016; 310: R346-54. doi: 10.1152/ajpregu.00388.2015
  27. Song J., Li Y., An R. Vitamin D restores angiogenic balance and decreases tumor necrosis factor-alpha in a rat model of pre-eclampsia. J Obstet Gynaecol Res. 2017; 43: 42-9. doi: 10.1111/jog.13186
  28. Zhu H., Wagner C., Pan Y., Wang X., Shary J., Hollis B., et al. In Maternal vitamin D supplementation and cord blood genome-wide DNA methylation analysis (abstract). In: Vitamin D Workshop, Boston, MA, March 29–31, 2016, Boston, MA. Available online at: www.vitaminDworkshop.org
  29. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции». Союз педиатров России и др. М.: ПедиатрЪ, 2018. 96 с.
  30. Мальцева Л.И., Васильева Э.Н. Новые подходы к оценке роли витамина D в репродуктивном здоровье женщины. Практическая медицина, Казань. 2013; 76 (7): 45-52.
  31. Васильева Э.Н., Денисова Т.Г., Герасимова Л.И., Антипова Н.Н. Новые подходы к профилактике преэклампсии у пациенток группы высокого риска развития преэклампсии в условиях дефицита витамина D. Электронный научный журнал «Современные проблемы науки и образования». 2017; 5: 153.
  32. Васильева Э.Н., Мальцева Л.И., Денисова Т.Г., Герасимова Л.И. Способ профилактики преэклампсии у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом. Патент на изобретение РФ № 2663593; 19 июля 2018.
  33. Майлян Э.А. Влияние генетических полиморфизмов генов системы витамина D на сывороточный уровень 25(ОН)D. Вестник Смоленской государственной академии. 2017; 16 (1): 19-25.

Поступила 05.08.2019

Принята в печать 19.09.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Мальцева Лариса Ивановна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии Казанской государственной медицинской академии – филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, Казань, Россия. Тел. +7 (905)3144051. E-mail: laramalc@mail.ru.
Адрес: 420012 Россия, Казань, ул. Муштари, д. 11.
Васильева Эльвира Николаевна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ФБГОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова».
Тел.: +7 (8352)48-86-65. E-mail: elnikvas@mail.ru.
Адрес: 428015 Россия, Чебоксары, Московский проспект, д. 15.
Денисова Тамара Геннадьевна, д.м.н., профессор, проректор по научной работе и информатизации ГАУ ДПО «Институт усовершенствования врачей» Минздрава Чувашии; профессор кафедры акушерства и гинекологии ФБГОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова». Тел.: +7 (905)1973707.
E-mail: tomadenisova@rambler.ru.
Адрес: 428000 Россия, Чебоксары, Московский проспект, д. 15.
Кравцова Ольга Александровна, к.б.н., доцент кафедры биохимии, биотехнологии и фармакологии ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет». Тел.: +7 (917)2937543. E-mail: public.mail@kpfu.ru.
Адрес: 420008 Россия, Казань, ул. Кремлевская, д. 18.

Для цитирования: Мальцева Л.И., Васильева Э.Н., Денисова Т.Г., Кравцова О.А. Полиморфизм генов, регулирующих витамин D гормональную систему, и оптимизация дозы витамина D у женщин с преэклампсией и высоким риском ее развития.
Акушерство и гинекология. 2019; 9:67-74
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.9.67-74

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь