Кардиология №6 / 2011

Полиморфизмы генов α2B-адренергического рецептора и эндотелиальной NO-синтазы в генезе наследственного синдрома слабости синусового узла

1 июня 2011

Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого; НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск, 630003 Новосибирск, Владимирский спуск, 2а

В проспективное исследование были отобраны 29 семей, имеющих первичный, наследственный синдрома слабости синусового узла (СССУ). Среди пробандов было 19 женщин и  10 мужчин, средний возраст составил 52,3±1,6 года. Среди родственников I, II и  III степени родства было 45 мужчин и  68 женщин, средний возраст 37,9±1,5 года. Всем пробандам и их родственникам I, II, III степени родства было проведено клинико-инструментальное исследование: клинический осмотр, электрокардиография, велоэргометрия, холтеровское мониторирование ЭКГ, атропиновая проба, электрофизиологическое исследование (чреспищеводная стимуляция левого предсердия до и после медикаментозной вегетативной блокады), эхокардиоскопия, кардиоритмография. Установлено достоверное преобладание гомозиготного генотипа по более редкому аллелю DD гена α2В-адренорецептора у больных с СССУ (28%) по сравнению c лицами контрольной группы (8,99%). Установлено достоверное преобладание гетерозиготного генотипа 4a/4b гена эндотелиальной NO-синтазы у больных с СССУ (41,18%) по сравнению c лицами контрольной группы (25,39 %).

В России, как и в других экономически развитых странах, ведущей причиной смерти являются болезни системы кровообращения. Однако в нашей стране смертность от болезней сердца и сосудов более чем в 3 раза превышает таковую в странах Западной Европы и США, причем россияне умирают от этих причин в существенно более молодом возрасте [1]. В свою очередь, одной из основных причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний — (ССЗ) (около 50%) являются нарушения ритма и проводимости сердца [2]. Постоянное накопление информации о патогенезе ССЗ привело к пониманию, насколько значительную роль в их развитии играют генетические факторы. Практически не осталось болезней, в формировании которых не было бы установлено наследственной компоненты.

Синдром слабости синусового узла (СССУ) — сочетание клинических, электрокардиографических и электрофизиологических признаков, отражающих структурные повреждения синусового узла (СУ), его неспособность нормально выполнять функцию водителя ритма сердца и обеспечивать регулярное проведение автоматических импульсов к предсердиям. Наследственный СССУ возникает из-за уменьшения числа специализированных клеток в СУ, пролиферации соединительной ткани из-за различных генетических мутаций [3]. В 2003 г. D.W. Benson и соавт. представили мутантные гены СССУ. Это патология гена натриевого канала сердца (SCN5A) с выявленными 3 видами мутаций: 4 миссенс-мутации (T2201, P1298L, G1408R, R1632H), внутрирамочная делеция (del F1617), нонсенс-мутация (R1623X) и патология гена HCN4, локализованного на 15-й хромосоме при наследственном СССУ [4]. Исследования E. Schulz-Bahr и соавт. в этом же году подтвердили, что СССУ может возникать при патологии того же гена, и выявили, что нарушение работы ионных каналов СУ приводит к замедлению скорости спонтанной деполяризации и уменьшению частоты синусового ритма [5]. R. Milanezi и соавт. в 2006 г. скринировали 52 случая брадикардии на мутацию в области пейсмекерного канала гена HCN4 (Ser672Arg) [6]. F. Kyndt и соавт. (2001) описали мутацию GLY1408ARG в гене SCN5A в большой французской семье с СССУ и синдромом Бругада, передающимися по аутосомнодоминантному типу [7].

Однако все перечисленные гены не имеют мажорных мутаций, которые легко детектировать, что требует полного секвенирования этих генов. В любом случае это не отменяет необходимости исследования полиморфизма генов-модификаторов, белковые продукты которых участвуют в патогенезе заболевания. СССУ, обусловленный мутациями в генах, которые регулируют функционирование клеток СУ и сино-атриального проведения, практически не изучен. В 2009 г. нами опубликованы данные о том, что гетерозиготный генотип гена β1-адренорецепторов Ser49Gly и гомозиготный полиморфизм гена транскрипционного фактора SP4 Т80807Т являются генетическими предикторами данного синдрома. В настоящее время мы проводим расширение базы данных больных с СССУ и поиск новых генетических предикторов этого заболевания.

Ген α2β-адренорецептора (ADRA2B) расположен на 2-й хромосоме, не имеет интронов. Он кодирует α2β-адренергический рецептор [8], который является членом семейства α2-адренергических рецепторов, к которому помимо него относятся также субтипы α2А и α2С [9]. Впервые I/D-полиморфизм гена ADRA2B был описан в 1999 г. Делеция имеет небольшой размер (9 п.н.) и приводит к исчезновению 3 глутаминовых кислот в 3-й внеклеточной петле белка, что существенно влияет на функционирование рецептора. Ген ADRA2B имеет функциональный делеционный полиморфизм Ins>Del Codon 299. Исследование 380 здоровых японцев показало, что I/D-полиморфизм гена ADRA2B является достаточно распространенным в данной этнической группе [10]. Распространенность редкого аллеля составляет 35%. Частота сердечных сокращений у гомозигот DD была значительно снижена по сравнению с таковой при других генотипах. Поэтому представляет интерес выяснение распространенности этого аллеля у больных с СССУ и их родственников по сравнению с контрольной группой.

Одним из генов-кандидатов СССУ является ген eNOS. Он регулирует кальциевые L-каналы, обеспечивающие нормальный синусовый ритм и сокращение кардиомиоцитов. eNOS находят в нервных волокнах, иннервирующих синоатриальный и атриовентрикулярный узлы. Уменьшение NO приводит к возникновению номотопных аритмий в результате увеличения кальциевого потока. Влияние NO на ритм сердца обусловлено также его центральными эффектами. Помимо того, NO угнетает пролиферацию гладких мышечных клеток и может выступать в роли антиростового фактора, препятствующего пролиферации гладких мышечных клеток стенки сосудов и клеток СУ [11].

Эндотелиальная NO-синтаза — один из наиболее значимых источников физиологической связи NО и сердечно-сосудистой системы. Эта изоформа присутствует в эндотелиальных клетках сосудов и ответственна за вызываемую NO вазодилатацию, ингибирование атеросклероза и предупреждение тромбоза, а также внезапн...

Чернова А. А., Никулина С. Ю., Шульман В. А., Кукушкина Т. С. Воевода М.И., Максимов В. Н.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.