Полиморфизмы генов α2B-адренергического рецептора и эндотелиальной NO-синтазы в генезе наследственного синдрома слабости синусового узла

В проспективное исследование были отобраны 29 семей, имеющих первичный, наследственный синдрома слабости синусового узла (СССУ). Среди пробандов было 19 женщин и  10 мужчин, средний возраст составил 52,3±1,6 года. Среди родственников I, II и  III степени родства было 45 мужчин и  68 женщин, средний возраст 37,9±1,5 года. Всем пробандам и их родственникам I, II, III степени родства было проведено клинико-инструментальное исследование: клинический осмотр, электрокардиография, велоэргометрия, холтеровское мониторирование ЭКГ, атропиновая проба, электрофизиологическое исследование (чреспищеводная стимуляция левого предсердия до и после медикаментозной вегетативной блокады), эхокардиоскопия, кардиоритмография. Установлено достоверное преобладание гомозиготного генотипа по более редкому аллелю DD гена α2В-адренорецептора у больных с СССУ (28%) по сравнению c лицами контрольной группы (8,99%). Установлено достоверное преобладание гетерозиготного генотипа 4a/4b гена эндотелиальной NO-синтазы у больных с СССУ (41,18%) по сравнению c лицами контрольной группы (25,39 %).

В России, как и в других экономически развитых странах, ведущей причиной смерти являются болезни системы кровообращения. Однако в нашей стране смертность от болезней сердца и сосудов более чем в 3 раза превышает таковую в странах Западной Европы и США, причем россияне умирают от этих причин в существенно более молодом возрасте [1]. В свою очередь, одной из основных причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний — (ССЗ) (около 50%) являются нарушения ритма и проводимости сердца [2]. Постоянное накопление информации о патогенезе ССЗ привело к пониманию, насколько значительную роль в их развитии играют генетические факторы. Практически не осталось болезней, в формировании которых не было бы установлено наследственной компоненты.

Синдром слабости синусового узла (СССУ) — сочетание клинических, электрокардиографических и электрофизиологических признаков, отражающих структурные повреждения синусового узла (СУ), его неспособность нормально выполнять функцию водителя ритма сердца и обеспечивать регулярное проведение автоматических импульсов к предсердиям. Наследственный СССУ возникает из-за уменьшения числа специализированных клеток в СУ, пролиферации соединительной ткани из-за различных генетических мутаций [3]. В 2003 г. D.W. Benson и соавт. представили мутантные гены СССУ. Это патология гена натриевого канала сердца (SCN5A) с выявленными 3 видами мутаций: 4 миссенс-мутации (T2201, P1298L, G1408R, R1632H), внутрирамочная делеция (del F1617), нонсенс-мутация (R1623X) и патология гена HCN4, локализованного на 15-й хромосоме при наследственном СССУ [4]. Исследования E. Schulz-Bahr и соавт. в этом же году подтвердили, что СССУ может возникать при патологии того же гена, и выявили, что нарушение работы ионных каналов СУ приводит к замедлению скорости спонтанной деполяризации и уменьшению частоты синусового ритма [5]. R. Milanezi и соавт. в 2006 г. скринировали 52 случая брадикардии на мутацию в области пейсмекерного канала гена HCN4 (Ser672Arg) [6]. F. Kyndt и соавт. (2001) описали мутацию GLY1408ARG в гене SCN5A в большой французской семье с СССУ и синдромом Бругада, передающимися по аутосомнодоминантному типу [7].

Однако все перечисленные гены не имеют мажорных мутаций, которые легко детектировать, что требует полного секвенирования этих генов. В любом случае это не отменяет необходимости исследования полиморфизма генов-модификаторов, белковые продукты которых участвуют в патогенезе заболевания. СССУ, обусловленный мутациями в генах, которые регулируют функционирование клеток СУ и сино-атриального проведения, практически не изучен. В 2009 г. нами опубликованы данные о том, что гетерозиготный генотип гена β1-адренорецепторов Ser49Gly и гомозиготный полиморфизм гена транскрипционного фактора SP4 Т80807Т являются генетическими предикторами данного синдрома. В настоящее время мы проводим расширение базы данных больных с СССУ и поиск новых генетических предикторов этого заболевания.

Ген α2β-адренорецептора (ADRA2B) расположен на 2-й хромосоме, не имеет интронов. Он кодирует α2β-адренергический рецептор [8], который является членом семейства α2-адренергических рецепторов, к которому помимо него относятся также субтипы α2А и α2С [9]. Впервые I/D-полиморфизм гена ADRA2B был описан в 1999 г. Делеция имеет небольшой размер (9 п.н.) и приводит к исчезновению 3 глутаминовых кислот в 3-й внеклеточной петле белка, что существенно влияет на функционирование рецептора. Ген ADRA2B имеет функциональный делеционный полиморфизм Ins>Del Codon 299. Исследование 380 здоровых японцев показало, что I/D-полиморфизм гена ADRA2B является достаточно распространенным в данной этнической группе [10]. Распространенность редкого аллеля составляет 35%. Частота сердечных сокращений у гомозигот DD была значительно снижена по сравнению с таковой при других генотипах. Поэтому представляет интерес выяснение распространенности этого аллеля у больных с СССУ и их родственников по сравнению с контрольной группой.

Одним из генов-кандидатов СССУ является ген eNOS. Он регулирует кальциевые L-каналы, обеспечивающие нормальный синусовый ритм и сокращение кардиомиоцитов. eNOS находят в нервных волокнах, иннервирующих синоатриальный и атриовентрикулярный узлы. Уменьшение NO приводит к возникновению номотопных аритмий в результате увеличения кальциевого потока. Влияние NO на ритм сердца обусловлено также его центральными эффектами. Помимо того, NO угнетает пролиферацию гладких мышечных клеток и может выступать в роли антиростового фактора, препятствующего пролиферации гладких мышечных клеток стенки сосудов и клеток СУ [11].

Эндотелиальная NO-синтаза — один из наиболее значимых источников физиологической связи NО и сердечно-сосудистой системы. Эта изоформа присутствует в эндотелиальных клетках сосудов и ответственна за вызываемую NO вазодилатацию, ингибирование атеросклероза и предупреждение тромбоза, а также внезапн...

Чернова А. А., Никулина С. Ю., Шульман В. А., Кукушкина Т. С. Воевода М.И., Максимов В. Н.