Полиморфизмы генов фолатного обмена и показатели функционального состояния эндотелия в ранние сроки беременности: факторы риска развития гестационных осложнений

Цель исследования. Определение патогенетических механизмов реализации врожденных и приобретенных факторов риска развития гестационных осложнений на основе выявления ассоциаций полиморфизмов генов-регуляторов обмена гомоцистеина и показателей функционального состояния эндотелия в ранние сроки беременности.
Материал и методы. Проанализированы результаты обследования 187 женщин в I триместре беременности: 54 женщины, беременность которых осложнилась субкомпенсированной плацентарной недостаточностью (ПН), в том числе с исходом в задержку роста плода (1-я основная группа),
22 женщины, беременность которых закончилась ранними репродуктивными потерями (до 12 нед, 2-я основная группа). Группу сравнения – 111 женщин, беременность которых протекала без признаков ПН, родивших здоровых доношенных детей. Оценку генетических полиморфизмов, ассоциированных с нарушением обмена гомоцистеина (MTHFR: 677 С>Т, 1298 A>C; MTRR: 66 A>G; MTR:
2756 A>G), проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени, содержание гомоцистеина, эндотелина-1, big-эндотелина и стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа.
Результаты исследования. Установлено, что общие патогенетические механизмы развития ПН и ранних репродуктивных потерь могут быть связаны с повышенной частотой встречаемости низкофункционального аллеля 2756G гена MTR, ассоциированной с повышением уровня гомоцистеина, и нарушением функционального состояния эндотелия, которое характеризуется смещением баланса в системе вазоконстрикторы/вазодилататоры в сторону преобладания прессорных факторов. Наряду с этим прерывание беременности в ранних сроках ассоциировано с сочетанием нескольких полиморфизмов генов-регуляторов обмена гомоцистеина.
Заключение. Повышение уровня гомоцистеина, связанное с реализацией полиморфизмов генов-регуляторов фолатного обмена, может приводить к нарушению функционального состояния эндотелия, обусловливая формирование ПН и, при несостоятельности механизмов сохранения беременности, ранние репродуктивные потери.

Возможными генетическими факторами риска развития гестационных осложнений являются полиморфные варианты генов, ответственных за развитие эндотелиальной дисфункции и гиперкоагуляции [3, 9]. Мутации в генах, кодирующих факторы системы гемостаза, приводя к нарушению равновесия в этой системе, могут индуцировать и поддерживать развитие недостаточности кровотока в маточно-плацентарном комплексе [11]. Открытие тромбофилических полиморфизмов позволило по-новому оценить причины и патогенез привычного невынашивания беременности, синдрома задержки внутриутробного роста плода, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и других акушерских осложнений [2, 5, 6, 10]. В то же время сведения о распространенности и клинической значимости генетических протромботических дефектов нередко противоречивы. Это обусловлено, с одной стороны, различиями в общепопуляционной частоте тромбофилических полиморфизмов в географических регионах, с другой – взаимо- влиянием других врожденных и приобретенных факторов риска тромбозов и коагулопатических состояний [4, 17].

Наиболее изученной является частота встречаемости полиморфизмов генов ключевых ферментов метаболизма гомоцистеина при различных нарушениях репродуктивной функции. Гипергомоцистеинемия сопряжена с повреждением эндотелия и развитием системной воспалительной реакции [8, 12]. Кроме того, патологическое влияние гомоцистеина непосредственно на трофобласт выражается в индукции апоптоза и значительном снижении секреции хорионического гонадотропина [11]. Эндотелиальная дисфункция, наблюдаемая при гипергомоцистеинемии, сопровождается десинхронизацией процессов фибринолиза и фибринообразования, вазоконстрикцией, способствует нарушению нидацииплодного яйца, инвазии трофобласта. Это обусловливает нарушение плацентации, фетоплацентарного кровотока, а во II и III триместрах – развитие хронической плацентарной недостаточности (ПН), преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, хронической внутриутробной гипоксии плода, гипотрофии плода и ряда осложнений периода новорожденности [13, 14]. По данным отечественных авторов, носительство точечной мутации 677Т гена MTHFR в 2 раза увеличивает риск развития неблагоприятных исходов гестационного периода [7]. Влияние полиморфных вариантов гена MTHFR на развитие ПН и отслойки нормально расположенной плаценты было продемонстрировано для финской и норвежской популяций, однако британские исследователи не подтвердили наличия ассоциации полиморфизма 677 C>Т с развитием фетоплацентарной недостаточности [15, 17, 19]. Ряд авторов показали существенное увеличение риска развития синдрома задержки роста плода при наличии полиморфных вариантов 677 C>Т и 1298 A>С, в то же время итальянские ученые не получили подтверждения значения носительства мутации 677 C>Т в патогенезе данного осложнения беременности [13, 16, 20].

Целью настоящего исследования явилось определение патогенетических механизмов реализации врожденных и приобретенных факторов риска развития гестационных осложнений на основе выявления ассоциаций полиморфизма генов-регуляторов обмена гомоцистеина и показателей функционального состояния эндотелия в ранние сроки беременности.

Материали методы исследования

Проведен анализ результатов клинического, лабораторного и функционального обследований 187 женщин, наблюдавшихся в ФГБУ Уральскийнаучно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Минздрава России с ранних сроков беременности до момента родоразрешения. В ходе ретроспективного исследования, в зависимости от характера течения беременности и ее исходов, сформированы следующие группы:1-я основная группа – 54 женщины, беременность которых осложнилась субкомпенсированной ПН, в том числе с исходом в задержку роста плода; 2-я основная группа – 22 женщины, беременность которых закончилась ранними репродуктивными потерями (до 12 нед). Забор биологического материала у женщин 2-й основной группы проводился за несколько недель до появления признаков прерывания беременности. Группу сравнения (3-ю) составили 111 женщин, беременность которых прот...

Газиева И.А., Чистякова Г.Н., Ковалев В.В.