Полиморфные локусы гена LHCGR, ассоциированные с развитием миомы матки

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.10.86-91

31.10.2018
64

1 ФГАОУ ВО Белгородский государственный национальный исследовательский университет, Россия; 2 ФГБОУ ВО Курский государственный медицинский университет Минздрава России, Россия

2ФГБОУ ВО Курский государственный медицинский университет Минздрава России, Россия
Цель исследования. Изучить ассоциации полиморфизма rs4374421, rs7579411, rs6729809, rs4953616 гена LHCGR с развитием лейомиомы матки.
Материал и методы. В исследование включены 1265 женщин: 569 пациенток с лейомиомой матки и 696 индивидуумов контрольной группы. Проведено генотипирование четырех полиморфных локусов (rs4374421, rs7579411, rs6729809, rs4953616) гена LHCGR. Изучены ассоциации полиморфизма гена LHCGR с развитием лейомиомы матки, его регуляторный потенциал и влияние на экспрессию генов.
Результаты. Установлена ассоциация полиморфных локусов rs4374421 и rs7579411 гена LHCGR с формированием лейомиомы матки. Факторами риска развития заболевания являются генотип C/C rs7579411 (OR=1,35) и гаплотип ТС полиморфных локусов rs4374421-rs7579411 (OR=1,21). Протективное значение для развития лейомиомы матки имеют аллель Т (доминантная модель OR=0,74) и генотип C/T (OR=0,80) rs7579411, а также генотип T/C rs4374421 (OR=0,78). Эти полиморфные локусы имеют значимый регуляторный потенциал (расположены в регионе гистонов, маркирующих промоторы и энхансеры в культуре клеток, предшественников нейронов и мезенхимных клеток, в регионе регуляторных мотивов ДНК), а полиморфизм rs7579411 связан с уровнем экспрессии гена STON1-GTF2A1L в щитовидной железе.
Заключение. Полиморфизм rs4374421 и rs7579411 гена LHCGR ассоциирован с развитием лейомиомы матки.

Миома матки – это доброкачественная моноклональная опухоль из гладкомышечных клеток миометрия [1]. Частота встречаемости миомы матки варьирует от 30 до 77% среди женщин репродуктивного возраста [1–3]. С миомой матки связано 5–10% всех случаев бесплодия [4]. В Российской Федерации миома матки является причиной гистерэктомии в 50–70% случаев [1, 3], в США по поводу миомы матки ежегодно выполняют более 200 000 гистерэктомий [5]. При этом общие экономические затраты на лечение данной патологии составляют 5,9–34,4 млрд долларов в год [6].

Миома матки является эстроген-зависимой опухолью, ведущая роль в фенотипическом проявлении цитогенетических, эпигенетических и молекулярно-генетических нарушений в клетках миометрия принадлежит половым гормонам [1, 2, 7, 8]. Согласно общепризнанным представлениям, основной причиной развития миомы матки является гиперэстрогения – повышенная продукция эстрогенов и/или повышенная чувствительность миометрия к эстрогенам, в том числе локальная; недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла, прогестероновая недостаточность, хроническая ановуляция и повышенная продукция гонадотропных гормонов [3]. Одну из ключевых ролей в функционировании гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы женщины играет лютеинизирующий гормон, реализующий свои биологические эффекты через взаимодействие со специфическими рецепторами (LHCGR) [9].

В данном исследовании изучены ассоциации полиморфизма гена рецептора лютеинизирующего гормона (LHCGR) с развитием миомы матки. Согласно материалам базы данных GeneCards: The Human Gene Database (http://www.genecards.org/) ген LHCGR кодирует рецептор к лютеинизирующему гормону и хорионическому гонадотропину. Лютеинизирующий гормон, взаимодействуя со своими рецепторами, определяет синтез половых гормонов в яичниках, инициирует овуляцию, стимулирует функцию желтого тела, что имеет важное значение в этиопатогенезе миомы матки [1, 2, 3, 10].

Цель исследования – изучить ассоциации полиморфизма rs4374421, rs7579411, rs6729809, rs4953616 гена LHCGR с развитием миомы матки.

Материал и методы исследования

В исследование включены 1265 женщин: 569 пациенток с миомой матки и 696 женщин контрольной группы. Всем пациенткам с миомой матки (n=569, 100%) в гинекологическом отделении перинатального центра Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа была проведена гистерэктомия с последующей морфологической верификацией диагноза. В контрольную группу включались женщины, не имеющие клинических и ультразвуковых признаков доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы. Формирование контрольной выборки осуществляли при профилактических осмотрах (диспансеризации) женщин врачами перинатального центра Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа. В выборки больных и контроля включались женщины русской национальности, являющиеся уроженками Центрального Черноземья России и не состоящие в родстве между собой. Формирование выборок проводилось за период с 2008 по 2013 гг. Средний возраст больных (43,22±8,35 года) и группы контроля (42,49±7,55 года) был сопоставим (по U критерию Манна–Уитни p>0,05). Исследование проводилось под контролем этического комитета медицинского института Белгородского государственного национального исследовательского университета. У всех женщин предварительно было получено информированное согласие на проведение данного исследования.

Всем больным с миомой матки и женщинам контрольной группы проводилось типирование четырех полиморфных локусов rs4374421, rs7579411, rs6729809, rs4953616 гена LHCGR. Выбор этих полим...

Список литературы

1. Адамян Л.В., ред. Миома матки: диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации по ведению больных. М.: ФГБУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России; 2015. 100с.

2. McWilliams M.M., Chennathukuzhi V.M. Recent advances in uterine fibroid etiology. Semin. Reprod. Med. 2017;35(2):181-9.

3. Киселев В.И., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Муйжнек Е.Л. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика. М.: МЕДПРАКТИКА-М; 2010. 468с.

4. Carranza-Mamane B., Havelock J., Hemmings R. The management of uterine fibroids in women with otherwise unexplained infertility. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2015; 37(3): 277-85.

5. Segars J.H., Parrott E.C., Nagel J.D., Guo X.C., Gao X., Birnbaum L.S. et al. Proceedings from the Third National Institutes of Health International Congress on Advances in Uterine Leiomyoma Research: comprehensive review, conference summary and future recommendations. Hum. Reprod. Update. 2014; 20(3): 309-33.

6. Cardozo E.R., Clark A.D., Banks N.K., Henne M.B., Stegmann B.J., Segars J.H. The estimated annual cost of uterine leiomyomata in the United States. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 206(3): 211. e1-211. e9.

7. Moravek M.B., Yin P., Ono M., Coon J.S., Dyson M.T., Navarro A. et al. Ovarian steroids, stem cells and uterine leiomyoma: therapeutic implications. Hum. Reprod. Update. 2015; 21(1): 1-12.

8. Sparic R., Mirkovic L., Malvasi A., Tinelli A. Epidemiology of uterine myomas: a review. Int. J. Fertil. Steril. 2016; 9(4): 424-35.

9. Plant T.M. 60 YEARS OF NEUROENDOCRINOLOGY: The hypothalamo-pituitary-gonadal axis. J. Endocrinol. 2015; 226(2): T41-54.

10. Wise L.A., Laughlin-Tommaso S.K. Epidemiology of uterine fibroids – from menarche to menopause. Clin. Obstet. Gynecol. 2016; 59(1): 2-24.

11. Ward L.D., Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease. Nucleic Acids Res. 2016; 44(D1): D877-81.

12. Ward L.D., Kellis M. HaploReg: a resource for exploring chromatin states, conservation, and regulatory motif alterations within sets of genetically linked variants. Nucleic Acids Res. 2012; 40(Database issue): 930-4.

13. The GTEx Consortium. Genetic effects on gene expression across human tissues. Nature. 2017; 550(7675): 204-13.

14. Baird D.D., Kesner J.S., Dunson D.B. Luteinizing hormone in premenopausal women may stimulate uterine leiomyomata development. J. Soc. Gynecol. Investig. 2006; 13(2): 130-5.

15. Пономаренко И.В., Чурносов М.И. Современные представления об этиопатогенезе и факторах риска лейомиомы матки. Акушерство и гинекология. 2018; 8: 27-32.

16. Bassett J.H.D., Williams G.R. Role of thyroid hormones in skeletal development and bone maintenance. Endocr. Rev. 2016; 37(2): 135-87.

17. Chen Z.J., Zhao H., He L., Shi Y., Qin Y., Shi Y. et al. Genome-wide association study identifies susceptibility loci for polycystic ovary syndrome on chromosome 2p16.3, 2p21 and 9q33.3. Nat. Genet. 2011; 43(1): 55-9.

18. Shi Y., Zhao H., Shi Y., Cao Y., Yang D., Li Z. et al. Genome-wide association study identifies eight new risk loci for polycystic ovary syndrome. Nat. Genet. 2012; 44(9): 1020-5.

19. Jones M.R., Brower M.A., Xu N., Cui J., Mengesha E., Chen Y.D. et al. Systems genetics reveals the functional context of PCOS loci and identifies genetic and molecular mechanisms of disease heterogeneity. PLoS Genet. 2015; 11(8): e1005455.

20. Davis B.J., Risinger J.I., Chandramouli G.V.R., Bushel P.R., Baird D.D., Peddada S.D. Gene expression in uterine leiomyoma from tumors likely to be growing (from Black Women over 35) and tumors likely to be non-growing (from White Women over 35). PLoS One. 2013; 8(6): e63909.

Поступила 21.02.2018

Принята в печать 02.03.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Пономаренко Ирина Васильевна, к.м.н, доцент кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института ФГАОУ ВО Белгородский государственный национальный исследовательский университет.
Адрес: 308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, д. 85. Телефон: 8 (4722) 30-13-83. E-mail: ponomarenko_i@bsu.edu.ru. https://orcid.org/0000-0002-5652-0166
Полоников Алексей Валерьевич, д.м.н., профессор кафедры биологии, медицинской генетики и экологии ФГБОУ ВО Курский государственный медицинский университет Минздрава России. Адрес: 305041, Россия, г. Курск, ул. К. Маркса, д. 3. Телефон: 8 (4712) 58-81-47. E-mail: polonikovav@kursksmu.net
Чурносов Михаил Иванович, д.м.н., профессор, зав. кафедрой медико-биологических дисциплин медицинского института ФГАОУ ВО Белгородский государственный национальный исследовательский университет.
Адрес: 308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, д. 85. Телефон: 8 (4722) 30-13-83. E-mail: churnosov@bsu.edu.ru. http://orcid.org/0000-0003- 1254-6134

Для цитирования: Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфные локусы гена LHCGR, ассоциированные с развитием миомы матки. Акушерство и гинекология. 2018; 10: 86-91.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.10.86-91

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь