Фарматека №9 / 2021
Полиморфные варианты генов ANKS1B rs7968606 (C>T) и ZNF804A rs1344706 (G>T) не ассоциированы с эффективностью и безопасностью применения антипсихотиков у подростков с острым психотическим эпизодом
1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия;
2) Пензенский институт усовершенствования врачей – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ, Пенза, Россия;
3) Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
4) Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Г.Е. Сухаревой, Москва, Россия
Обоснование. Фармакогенетика антипсихотиков у подростков в настоящее время изучена недостаточно. Полиморфные варианты генов ANKS1B rs7968606 и ZNF804A rs1344706 продемонстрировали значимость у взрослых пациентов, принимавших антипсихотики для лечения шизофрении.
Цель исследования: изучить предиктивную роль полиморфных вариантов ANKS1B rs7968606 и ZNF804A rs1344706 для эффективности и безопасности применения антипсихотиков в отношении подростков с острым психотическим эпизодом.
Методы. В исследование был включен 101 подросток с установленным диагнозом «острое полиморфное психотическое расстройство» на момент поступления (F23.0-9 по МКБ-10). Все пациенты получали антипсихотик в качестве основной терапии. Наблюдение за пациентами проводилось в течение 14 дней. Эффективность применения антипсихотиков оценивалась при помощи шкал CGAS (Children’s Global Assessment Scale), PANSS (Positive and Negative Symptoms Scale), CGI-S (Clinical Global Impression Severity) и CGI-I (Improvement), безопасность фармакотерапии – по шкалам UKU SERS (UKU Side Effects Rating Scale), SAS (Sympson-Angus Scale), BARS (Barnes Akathisia rating scale). От каждого пациента получен соскоб буккального эпителия, из которого сорбентным методом была извлечена ДНК и путем полимеразной цепной реакции в реальном времени детектировано носительство полиморфных вариантов генов ANKS1B rs7968606 (G>T) и ZNF804A rs1344706 (A>C). Статистическая обработка данных проводилась в программе SPSS Statistics 21.0. С учетом небольшого размера выборки для сравнения количественных переменных между группами применялись непараметрические критерии (Манна–Уитни, Крускала–Уоллеса).
Результаты. Значимых ассоциаций параметров эффективности и безопасности фармакотерапии в зависимости от носительства полиморфных вариантов ANKS1B rs7968606 и ZNF804A rs1344706 выявлено не было. Было установлено, что носителям «дикого» генотипа AA полиморфного варианта ZNF804A rs1344706 чаще назначался нормотимик по сравнению с носителями AC+CC (33,3 против 9,7% соответственно; p=0,004). Также носители полиморфной аллели T ANKS1B rs7968606 отличались большей степенью выраженности психотической симптоматики на момент включения в соответствии с общим баллом шкалы PANSS, а также ее подшкалы «Общие симптомы» (p=0,003).
Заключение. В результате проведенного исследования не было выявлено значимых ассоциаций параметров эффективности и безопасности фармакотерапии в зависимости от носительства полиморфных вариантов ANKS1B rs7968606 (G>T) и ZNF804A rs1344706 (A>C) у подростков с острым психотическим эпизодом.
Введение
Шизофрения – инвалидизирующее психическое расстройство со сложной этиологией [1]. Заболевание часто проявляется в виде острого психотического эпизода, требующего назначения антипсихотиков [2]. Эти препараты в свое время совершили прорыв в лечении острых психозов при шизофрении и считаются эффективными в предупреждении повторных эпизодов [2–3]. Однако известно, что реакция на терапию заметно варьируется у разных пациентов и может быть непредсказуемой, особенно у детей и подростков, более склонных к метаболическим нарушениям и другим неблагоприятным побочным эффектам [4].
В последние десятилетия множество исследований было направлено на поиск связи между генетическими факторами и индивидуальной восприимчивостью к действию антипсихотиков. Активно изучались гены фармакокинетических и фармакодинамических факторов [5–6]. Отдельные полиморфные варианты в настоящее время уже включены в рекомендации для врачей по персонализированному подбору психофармакотерапии. Так, например, существуют клинические рекомендации по генотипированию изофермента CYP2D6 при подборе антипсихотиков и антидепрессантов [7].
В настоящее время благодаря методу полногеномного поиска ассоциаций (GWAS – Genome-Wide Association Studies) выявлены другие связанные с предрасположенностью к шизофрении гены [8–9]. Их функции еще не до конца изучены и, вероятно, могут влиять на развитие заболевания за пределами известных биологических механизмов, на которых основано терапевтическое действие антипсихотиков [10].
Одним из наиболее известных примеров является полиморфный вариант rs1344706 гена ZNF804A, экспрессирующего белок группы «цинковых пальцев» – фактора транскрипции в нейронах головного мозга. Предполагается, что снижение его экспрессии при носительстве варианта rs1344706 приводит к нарушениям строения и функционирования как эмбриональных, так и зрелых нервных клеток [11]. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что люди с полиморфизмом ZNF804A rs1344706 не только более предрасположены к шизофрении, но и хуже отвечают на терапию [12]. В частности, в группе больных шизофренией (европеоиды, средний возраст – 33,6 года) после 4-недельной терапии антипсихотиками второй генерации гомозиготные носители полиморфного варианта rs1344706 показали значительно меньшую редукцию продуктивных симптомов по сравнению с носителями «дикой» аллели G [12].
В другом исследовании (уже среди больных шизофренией китайского происхождения с первым психотическим эпизодом) обнаружено, что носители аллели T по сравнению с гомозиготами GG ZNF804A rs1344706 демонстрировали значительно худшую динамику общего психического состояния после 4 недель приема антипсихотиков [10]. В данном исследовании участвовали всего 54 участника, что считается небольшой выборкой для фармакогенетического исследования [10].
Другой новый фармакогенетический маркер, исследуемый как предиктор эффективности антипсихотиков, – полиморфный вариант rs7968606 гена ANKS1B [13]. Он кодирует белок, который является частью постсинаптических комплексов, содержащих рецепторы серотонина 5HT2A [13]. Полиморфный вариант приводит к снижению активности этого белка, что влияет на эффективность антипсихотиков, однако собранная на настоящий момент доказательная база не достаточно убедительна [7, 14].
Так, в одном из самых крупных рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности антипсихотиков при шизофрении (CATIE, США) в выборке из 738 пациентов (средний возраст – 40,9 года) rs7968606 ANKS1B ассоциировался большей редукцией негативных симптомов при приеме оланзапина (р=3,2×10–7) [15].
В другом исследовании полиморфизм rs7968606 проанализирован среди 154 пациентов корейского происхождения [14]. Была выявлена значимая ассоциация (р<0,05) с терапевтическим ответом на амисульприд.
В крупнейшем на сегодняшний день исследовании GWAS эффективности и безопасности применения антипсихотиков, проведенном Китайским консорциумом фармакогеномики антипсихотиков CAPOC (Chinese Antipsychotics Pharmacogenomics Consortium), авторы обнаружили пять локусов, с...
