Фарматека №9 / 2021
Полиморфный вариант HTR2A rs6313 ассоциирован с нежелательными реакциями на антипсихотики у подростков с острым психотическим эпизодом
1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия;
2) Пензенский институт усовершенствования врачей – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ, Пенза, Россия;
3) Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Г.Е. Сухаревой, Москва, Россия
Обоснование. Персонализированное назначение антипсихотиков сегодня активно изучается. Но фармакодинамические генетические факторы изучены в меньшей степени. Ранее была установлена значимая связь полиморфного варианта HTR2A rs6313 с параметрами эффективности и безопасности применения антипсихотиков для взрослых пациентов. Требуется продолжать изучение данного биомаркера на подростках, которым показан прием антипсихотиков по поводу острого психотического эпизода.
Методы. В исследование был включен 101 подросток с установленным диагнозом «острое полиморфное психотическое расстройство на момент поступления» (F23.0-9 по МКБ-10). Все пациенты получали антипсихотик в качестве основной терапии. Наблюдение за ними проводили в течение 14 дней. Эффективность антипсихотиков оценивали при помощи шкал CGAS, PANSS, CGI-S и CGI-I. Безопасность фармакотерапии оценивали по шкалам UKU SERS, SAS, BARS. От каждого пациента был получен соскоб буккального эпителия, из которого сорбентным методом была извлечена ДНК и путем полимеразной цепной реакции в реальном времени детектировано носительство полиморфного варианта HTR2A rs6313 (T102C). Статистическая обработка данных проводилась в программе SPSS Statistics 21.0.
Результаты. Пациенты с генотипами CC+CT чаще жаловались на увеличение длительности сна (24,4 против 0%; p=0,006) и на тремор (35,9 против 4,3%; p=0,003). Пациенты с генотипами CC+CT отличались значимо меньшей выраженностью акатизии, согласно шкале BARS. По сравнению с гомозиготами TT балл объективной подшкалы BARS (0 [0; 0] против 0 [0; 1]; p=0,029) и общей оценки акатизии (1 [1; 1] против 1 [1; 2]; p=0,023) был ниже. Анализ параметров эффективности терапии в зависимости от носительства HTR2A rs6313 не установил статистически достоверных различий. Носители генотипов CC+CT на уровне тенденции к достоверности демонстрировали меньший балл подшкалы PANSS «Общие симптомы» по сравнению с гомозиготами TT (28,37±7,64 против 31,39±7,1; p=0,051).
Заключение. Носители аллели C HTR2A rs6313 реже ассоциировались с симптомами акатизии. Носители генотипа TT были менее склонны к проявлению побочных эффектов, ощущаемых пациентами субъективно: тремора и увеличения длительности сна. Не было выявлено значимых ассоциаций HTR2A rs6313 с параметрами эффективности антипсихотиков.
Введение
Антипсихотики являются блокаторами дофаминергических рецепторов. Именно на этом основано их действие на продуктивную симптоматику при психотических расстройствах [1]. В то же время блокада других медиаторных систем имеет большое значение. Так, аффинность антипсихотиков к рецепторам серотонина позволяет как смягчять экстрапирамидные нарушения, так и оказывать влияние на негативные симптомы психоза [1]. Тропностью к серотониновым рецепторам отличаются антипсихотики второй генерации [1].
Персонализированное назначение антипсихотиков активно изучается сегодня. Уже существуют рекомендации по подбору дозы рисперидона, арипипразола, галоперидола и зуклопентиксола на основе генотипирования CYP2D6 [2]. Но фармакодинамические генетические факторы изучены в меньшей степени. С учетом существенного увеличения доли антипсихотиков второй генерации в клинической практике роль генов рецепторов серотонина имеет не меньшее, чем дофамина, значение.
Гены рецепторов серотонина активно изучаются в аспекте безопасности антипсихотиков. В частности, полиморфные варианты гена HTR2C значимо ассоциированы с риском метаболических побочных эффектов [3–4].
Но менее изучен ген HTR2A, который имеет непосредственное отношение к механизму действия антипсихотиков. Установлено, что полиморфный вариант HTR2A rs6313 может влиять на плотность и функциональность одноименных рецепторов в различных областях мозга [4]. Следовательно, у носителей данного полиморфного варианта может меняться клинический ответ на прием антипсихотиков.
В мета-анализе F. Gressier et al. (2016) было подтверждено, что носители HTR2A rs6313 лучше отвечают на прием клозапина [6]. Однако клозапин применяется преимущественно при терапевтической резистентности, поэтому важнее изучение роли HTR2A для других антипсихотиков. Недавнее исследование E. Maffioletti et al. (2020) выявило, что носители аллели T HTR2A rs6313 лучше отвечают на терапию рисперидоном и оланзапином [7]. В исследовании участвовали пациенты с шизофренией, и особенно важно, что была измерена ранняя эффективность, т.е. в первые 14 дней приема антипсихотика [7]. В противоречие с результатами E. Maffioletti et al. (2020) [7] вступает другое исследование – работа C.G. Alladi et al. (2019) [8]. Авторы не выявили значимых ассоциаций между носительством HTR2A rs6313 и ответом на прием рисперидона за 4 недели терапии [8].
Изучение безопасности антипсихотиков в зависимости от носительства HTR2A rs6313 ранее проводилось на взрослых пациентах с шизофренией. Значимых ассоциаций с экстрапирамидной симптоматикой при приеме галоперидола выявлено не было [9]. В исследовании A. Gunes et al. (2007) аллель C чаще ассоциировалась с наличием экстрапирамидных симптомов [10]. В крупном исследовании S. Mas et al. (2016) HTR2A rs6313 не был включен в исследование, но продемонстрирована связь другого полиморфного варианта (rs9567733) с риском антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных симптомов у пациентов с первым психотическим эпизодом [11].
Таким образом, на сегодня влияние носительства HTR2A rs6313 на эффективность и безопасность антипсихотиков однозначно не установлено. Требуется проведение новых исследований. Важно подчеркнуть, что исследования проводились в основном с участием взрослых пациентов с шизофренией. Но есть потребность в изучении более молодого контингента, в т.ч. подростков. Работ, проведенных с участием пациентов молодого возраста, опубликовано очень мало.
Ранее в пилотном исследовании мы выявили, что носительство аллели C полиморфного варианта HTR2A rs6313 ассоциировано с меньшей редукцией негативной симптоматики [12].
Цель настоящего исследования: установить возможные ассоциации носительства HTR2A rs6313 с параметрами эффективности и безопасности применения антипсихотиков для подростков с острым психотическим эпизодом в течение первых 2 недель лечения.
Методы
Исследование было одобрено заседанием Локального этического комитета ФГБОУ ДПО РМАНПО Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава РФ (Протокол № 3 от 06.06.2018) и ГБУЗ «Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Г.Е. Сухаревой» ДЗМ (Протокол № 2 от 14.06.2018).
Проведено проспективное обсервационное исследование, в котором участвовали пациенты, госпитализированные в детскую психиатрическую больницу (ГБУЗ «Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Г.Е. Сухаревой» ДЗМ) с 20.06.2018 по 20.03.2020. В исследование был включен 101 подросток с установленным диагнозом «острое полиморф...
