Половое развитие мальчиков с гипоспадией

01.04.2013
901

1 Кафедра пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии ГБОУ ВПО “Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского” Минздрава России, НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии, Саратов; 2 ФГБУ “Московский НИИ педиатрии и детской хирургии” Минздрава России, Москва

В статье представлены результаты клинического обследования 39 мальчиков с гипоспадией в возрасте 10–15 лет. Обследование включало клиническую оценку полового развития, эхографию и допплерометрию гонад, трансректальное ультразвуковое сканирование предстательной железы у подростков старше 14 лет, определение гонадотропинов, половых стероидов и ингибина Б в сыворотке крови. Течение пубертата у мальчиков с гипоспадией характеризовалось поздним появлением пубархе, микропенией, дефицитом тестикулярного кровотока, гипотрофией предстательной железы. Обнаружены статистически значимые различия показателей полового развития мальчиков со стволовой и мошоночной формами гипоспадии. На основании гормонального обследования установлено нарушение функции клеток Сертоли у 43% мальчиков со стволовой и у 68% – с мошоночной формами гипоспадии. Нарушения функции клеток Лейдига не обнаружено.

Введение. Формирование полового члена и уретры начинается на 8-й неделе гестационного периода под влиянием тестостерона и его активного метаболита дигидротестостерона. Врожденный порок развития, характеризующийся отсутствием дистальной части уретры, определен как гипоспадия. Частота гипоспадии среди новорожденных мальчиков составляет 0,5% [1]. Выделяют дистальные (головчатая, коронарная), среднюю (стволовая) и проксимальные (мошоночная, промежностная) формы дистопии меатуса [2]. Согласно Консенсусу ESPA 2006 г., изолированная проксимальная гипоспадия, а также сочетание гипоспадии с другими аномалиями строения наружных половых органов относятся к нарушениям формирования пола. Пациенты с подобными отклонениями требуют специализированного обследования, направленного на молекулярную верификацию диагноза, определение функционального потенциала репродуктивной системы, оценку полового созревания,
составление прогноза фертильности [3].

Данные литературы об этиологии гипоспадии противоречивы. В работах [4, 5] нарушение биосинтеза тестостерона выявлено у 36–40% мальчиков с изолированной проксимальной гипоспадией. Исследования [6, 7], основанные на молекулярно-генетической диагностике, напротив, доказывают
отсутствие ферментативных дефектов у обследованных ими пациентов. Согласно данным [8, 9],
генетический полиморфизм гена 5α-редуктазы II типа (SRD5A2) определяет концентрацию метаболитов тестостерона и является значимым в патогенезе гипоспадии. М. Fukami и соавт. [10] идентифицировали мутацию гена CXorf6 (Xq28) у пациентов с изолированной пеноскротальной гипоспадией. В экспериментальных исследованиях было показано, что ген экспрессируется в фетальных клетках Лейдига и Сертоли. Нарушение экспрессии гена CXorf6 в критические периоды эмбриогенеза препятствует продукции тестостерона [10, 11]. Помимо генетических причин гипоспадии существуют и ятерогенные факторы. Как известно, прогестерон является конкурирующим ингибитором 5α-редуктазы, нарушает биосинтез дигидротестостерона. Экстракорпоральное оплодотворение или прием матерью гормональных препаратов во время беременности увеличивает риск развития гипоспадии [12]. Таким образом, несмотря на многообразие этиологических факторов, единственным патогенетическим механизмом является нарушение продукции либо действия активных андрогенов.

Одновременно с этим M. Hsieh и соавт. [13] обозначили проблему инфертильности пациентов с гипоспадией. Только 23% мальчиков, оперированных по поводу пеноскротальной и промежностной форм гипоспадии, сохраняют способность к репродукции. В связи с этим особую актуальность приобретает изучение становления и развития репродуктивной системы. Однако работ, характеризующих течение полового созревания пациентов с гипоспадией, нам найти не удалось. Оценка репродуктивной функции традиционно проводится на основании данных спермограммы. Однако проведение этого исследования в подростковом возрасте лимитировано отсутствием сперматогенеза, этическими нормами, а кроме того, отсутствиемреференсных величин и диагностических критериев для данного возрастного периода. Ряд исследований последнего десятилетия показал, что хорошим маркером сперматогенеза является ингибин Б – гликопротеид, секретируемый клетками Сертоли и угнетающий фолликулостимулирующую функцию гипофиза [14]. Критические изменения в регуляции секреции ингибина Б возникают в период пубертата. В начале пубертата на стадии активной пролиферации клеток Сертоли базальный уровень ингибина Б увеличивается на фоне активной продукции фолликулостимулирующего гормона ФСГ. На стадии полового развития G3 и G4, когда пролиферация клеток Сертоли завершается и начинается сперматогенез, устанавливается отрицательная корреляционная связь между ингибином Б и ФСГ,
концентрация ингибина Б стабилизируется и соответствует плотности клеток Сертоли [15].

Целью нашего исследования было оценить функциональное состояние репродуктивной системы
мальчиков, оперированных по поводу гипоспадии, в период пубертата.

Материалы и методы. В открытое проспективное исследование включены 39 мальчиков гипоспадией. Первую группу составили 20 мальчиков со стволовой формой гипоспадии, 2-ю – 19 пациентов с мошоночной формой гипоспадии. У 23% детей гипоспадия сочеталась с другими аномалиями развития наружных половых органов: у 4 – с односторонней паховой задержкой яичка, у 4 – с частичным расщеплением мошонки, у 1 – с пеноскротальной транспозицией. Большинство мальчиков имели
кариотип 46, XY. Структурные аномалии хромосом в виде увеличения блоков C-гетерохроматина 46,
XYqh+ обнаружены у двух обследованных пациентов. У одного ребенка был выявлен синдром
XX-men, при статистическом анализе данных этот ребенок был исключен из группы исследования.
Всем пациентам была выполнена пластика наружных половых органов и уретры в возрасте 2,23 ±
1,07 года. Возраст пациентов на момент начала исследования составлял 10–12, на момент окончания – 14–15 лет. Контрольную группу составили 75 практически здоровых мальчиков в возрасте от 10 до 16 лет со средними показателями физического развития и G1–G4-стадией полового развития по Таnner.

Обследование проводилось по единому алгоритму и включало изучение анамнеза, оценку физического и полового развития в соответствии со стадиями, определенными J. Таnner (1970). Орхиометрию выполняли при помощи орхидометра Прадера, ультрасонографию и допплерометрию гонад – при
помощи аппарата Medison SA 9900 (Южная Корея) с использованием линейного датчика Рrime 5–12
МГц. При ультразвуковом сканировании определяли объем и симметричность пубертатного развития
гонад, структуру паренхимы тестикула и придатка. Паренхиматозный кровоток яичка оценивали на
основании абсолютных (линейная скорость кровотока – PSV, средняя скорость кровотока – Vm) и
относительных (индекс резистивности — Ri) количественных показателей допплерографии тестикулярных артерий. Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) предстательной железы проводили подросткам старше 14 лет. В ходе ТРУЗИ оценивали объем, структуру и симметричность долей, дифференцировку структурных элементов предстательной железы, состояние семенных пузырьков, состояние тканевого кровотока [16]. Гормональное обследование включало определение уровня гонадотропинов и андрогенов: андростендиона, общего тестостерона, дигидротестостерона в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов DRG ELISA (“Техсистемс”, Россия). С целью исключения ферментативных дефектов биосинтеза и метаболизма тестостерона оценивали соотношения базального уровня андрогенов андростендион/тестостерон (Ас/Т) и тестостерон/дигидротестостерон (Т/ДГТ) для пациентов со стадией полового развития G3 и G4 по Tanner. У мальчиков, не достигших стадии G3 пубертата, оценивали соотношения Ас/Т и Т/ДГТ на фоне стандартного 3-дневного теста с хорионическим гонадотропином. Уровень ингибина Б в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов производства “DRG International” (США).

Статистический анализ данных выполняли с помощью пакета программ XL Statistics, version 4. Количественные показатели представлены в виде M±σ (M – выборочное среднее, σ – выборочное
стандартное отклонение) и Me [Q1; Q3] (Me – медиана; Q1, Q3 – первый и третий квартили) – для
количественных признаков, распределение которых отличалось от нормального. Сравнение двух
количественных показателей в разных группах осуществляли при помощи критерия Манна–Уитни.
Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Для изучения взаимосвязи между количественными показателями применяли метод ранговой корреляции Спирмена (r).

Результаты. При первичном обследовании признаки начала пубертата (стадия G2 по Tanner) и объем гонад более 4 см3 обнаружены лишь у 15,4% мальчиков с гипоспадией. У большинства (84,6%) пациентов признаки начала полового развития отсутствовали, базальный уровень гонадотропинов и тестостерона соответствовал допубертатным значениям. Функциональная оценка гонад проводилась на фоне пробы с хорионическим гонадотропином. Проба характеризовалась пубертатным выбросом тестостерона у всех пациентов, соотношение Ас/Т было менее 1, а соотношение Т/ДГТ – менее 20. Таким образом, убедительных данных за наличие ферментативных дефектов биосинтеза тестостерона и дигидротестостерона получено не было. В контрольной группе начало пубертата зафиксировано у 57% детей. Показатели уровня гонадотропинов и тестостерона соответствовали клинической стадии полового развития (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-гормональные показатели полового развития мальчиков 10–12 лет.

Мониторинг полового развития пациентов осуществляли в течение 3 лет. Отмечали наличие признаков пубертата и последовательность их возникновения, выявляли патологические клинические и эхографические симптомы, оценивали показатели уровня репродуктивных гормонов. Пубертат у мальчиков с гипоспадией начинался в среднем в 12,8±0,6 года, что было на 1,0–1,5 года позже, чем
у здоровых детей. Объем гонад к моменту начала пубертата соответствовал 5,3±1,2 см3 и не отличался от такового у здоровых мальчиков. Средний возраст пубархе составил 13,8±0,6 года у пациентов с гипоспадией, 12,3±0,7 – у здоровых детей. Инвертированный пубертат наблюдался у 17,2% пациентов. Гинекомастия на фоне полового развития обнаружена у 13,7% мальчиков с гипоспадией и у 2,6% здоровых детей.

Окончательную оценку состояния органов репродуктивной системы проводили в возрасте 14–15
лет. Развитие всех мальчиков контрольной группы соответствовало стадии G4 по Tanner. В 1-й группе этой стадии полового развития также достигли большинство (73,6%) пациентов. Средний объем гонад мальчиков со стволовой формой гипоспадии составил 14,9±3,4 см3 и не отличался от показателя здоровых подростков (табл. 2). Длина полового члена была достоверно меньше, чем в группе контроля, но укладывалась в диапазон [-2; +2] стандартных отклонений у 83,3% детей, микропения отмечена у 17,6% пациентов.

При ультразвуковом сканировании гонад определяли объем, структуру тестикула и придатка, оценивали интенсивность интратестикулярного кровотока. Объем тестикулярной ткани у пациентов с гипоспадией достоверно не отличался от такового в группе здоровых мальчиков. Однако изменения структуры придатков: нарушение дифференцировки протоков, склеротические изменения головки, киста головки придатка, определены у 25% детей. Снижение скорости тканевого кровотока – 3,6 [2,3; 5,2] м/с, увеличение Ri – 0,67 [0,6; 0,75], выявленные при допплерометрии у 60% пациентов исследуемой группы, свидетельствовали о нарушении трофики гонад (табл. 2).

Таблица 2. Клинико-гормональные показатели полового развития мальчиков 14–15 лет.

Важным критерием развития репродуктивной системы являются пубертатный рост и дифференцировка предстательной железы. Согласно данным М. И. Пыкова и соавт. [16], средний объем предстательной железы здоровых мальчиков, достигших возраста 14 лет, составляет 11,7 [8,4; 15] см3, минимальный объем предстательной железы (М–2) – 5,06 см3. По данным ТРУЗИ, объем предстательной железы у мальчиков 1-й группы составил 9,6 [5,8;12] см3. У 4 пациентов объем предстательной железы был менее 5 см3, семявыносящие протоки не дифференцировались, семенные пузырьки имели вид тяжей. Ультразвуковая картина соответствовала допубертатной эхографической анатомии и была расценена как гипотрофия предстательной железы.

Как видно из табл. 2, показатели ЛГ и тестостерона у мальчиков 1-й группы стадии полового развития G3–4 соответствовали показателям здоровых детей. При оценке оси ФСГ–ингибин Б у 43% мальчиков было выявлено снижение уровня ингибина Б в сочетании с повышением уровня ФСГ. Медианы этих гормонов и интерквартильный размах данных показателей достоверно отличались от группы контроля (Z =- 4,8, p<0,001). Совокупность полученных данных характеризовала снижение функции клеток Сертоли, являлась неблагоприятным прогностическим фактором в отношении фертильности подростков с гипоспадией.

Стадия полового развития G2 по Tanner диагностирована у 27% детей 1-й группы. Клинические и гормональные характеристики пубертата этих пациентов были сопоставимыми с таковыми у здоровых детей 10–12 лет.

Во 2-й группе мальчиков к 14–15 годам стадии полового развития G3–4 достигли лишь 37% пациентов. Большинство мальчиков имели стадию пубертата G2 по Tanner. Как видно из табл. 2, объем гонад у мальчиков данной группы соответствовал клинической стадии полового развития. Однако длина полового члена была существенно меньше, чем в группе пациентов со стволовой гипоспадией и достоверно отличалась от группы контроля. Микропения установлена у 52,6% пациентов, остальные мальчики с мошоночной гипоспадией имели длину полового члена в диапазоне [-1; -2] стандартных отклонений.

Нарушения эхографической структуры в виде склеротических изменений головки придатка, нарушения дифференцировки протоков определены у 36,8% пациентов. При исследовании интратестикулярного кровотока, так же как и в 1-й группе, было выявлено уменьшение линейной – 3,5 [2,8; 7,8] м/с – и средней – 3,2 [1,5; 5,8] м/с – скорости кровотока яичковой артерии по сравнению с контрольной группой (см. табл. 2). Дефицит тестикулярного кровотока определен у 63% мальчиков с мошоночной формой гипоспадии.

По данным ТРУЗИ, объем предстательной железы у мальчиков 2-й группы составил 4,7 [2,3; 5,2] см3 и был достоверно меньше, чем в 1-й группе. Сравнение данного показателя с группой контроля позволило установить гипотрофию предстательной железы. Грубые структурные изменения, такие
как отсутствие четкой дифференцировки долей, гипоплазия семенных пузырьков, нарушение дифференцировки протоков, определены у 6 (31%) пациентов.

Как видно из табл. 2, показатели ЛГ и тестостерона у мальчиков 2-й группы, имеющих стадии полового развития G3–4, соответствовали показателям здоровых детей. Содержание ингибина Б в этой группе подростков – 39,8 [30; 80] пг/мл – было достоверно ниже, чем в группе мальчиков со стволовой гипоспадией, – 123 [63; 185] пг/мл (Z=- 4,7, p<0,001) и резко отличалось от группы контроля – 202 [188; 230] пг/мл (Z=-3,8, p<0,00001). Уровень ФСГ 5,2 [4; 7,3] мМЕ/мл был достоверно выше такового в контрольной группе (Z=2,9, p<0,002). Обращало на себя внимание, что у 4 мальчиков данной подгруппы уже на стадии полового развития G2 отмечено повышение уровня ФСГ до 7,6–11,9 мМЕ/мл. Совокупность полученных данных свидетельствовала о снижение функционального потенциала клеток Сертоли.

Для выявления взаимосвязи ингибина Б и ФСГ с другими показателями активности репродуктивной системы подростков мы провели корреляционный анализ. Достоверной взаимосвязи уровня ингибина Б с объемом гонад и длиной полового члена не выявлено. Однако установлена сильная прямая корреляция уровня ингибина Б с показателями линейной и средней скорости тестикулярного кровотока (r=0,8, p=0,01), объемом предстательной железы (r=0,68, p=0,04); статистически значимая обратная корреляционная связь ФСГ с аналогичными показателями (табл. 3).

Таблица 3. Корреляционные взаимосвязи показателей, характеризующих состояние репродуктивной
системы (r – коэффициент корреляции Спирмена).

Заключение. При оценке состояния репродуктивной системы мальчиков, оперированных по поводу стволовой и мошоночной гипоспадии, было установлено, что возраст инициации пубертата отставал от здоровых детей на 1,0–1,5 года. Течение пубертата у 17,6% мальчиков со стволовой формой гипоспадии и у 52,6% мальчиков с мошоночной формой этой аномалии характеризовалось поздним появлением пубархе, микропенией, дефицитом паренхиматозного кровотока гонад. Гипотрофия предстательной железы установлена для 60% пациентов со стволовой формой гипоспадии и для 89%
мальчиков с мошоночной формой.

На основании определения ЛГ и тестостерона в сыворотке крови нарушения функции клеток Лейдига у мальчиков с гипоспадией не обнаружено. На основании определения ФСГ и ингибина Б установлено нарушение функции клеток Сертоли у 43% мальчиков со стволовой формой гипоспадии и у 68% мальчиков с мошоночной формой гипоспадии. Параметры интратестикулярного кровотока гонад и
объем предстательной железы имеют сильную корреляционную взаимосвязь с показателями ФСГ и ингибина Б и отражают функциональное состояние репродуктивной системы.

Список литературы

1. Achermann J.C., Hughes I.A. Disorders of sex development / in Kronenberg HM, Melmed S, Polonsk K.S., Larsen P.R. (eds): Williams Textbook of Endocrinology, ed 11. Philadelphia, Saunders. 2008;783–848.
2. Baskin L.S, Ebbers M.B. Hypospadias: anatomy, etiology, and technique. J. Pediatr. Surgery. 2007;41:463–472.
3. Houk C.P., Hughes IA, Ahmed F.S. et al. Consensus Statement on Management of Intersex Disorders. Pediatrics. 2006;118(2):753–
758.
4. Aaronson I.A., Cakmak M.A., Key L.L. Defects of the testosterone biosynthetic pathway in boys with hypospadias. J. Urol. 1997;157(5):1884–1888.
5. Меновщикова Л.Б., Коварский С.Л., Калинченко Н.Ю. и др. Эндокринные аспекты лечения гипоспадии у детей. Андрология и генитальная хирургия. 2010;3:84–89.
6. Feyaerts A., Forest M.G. et al. Endocrine screening in 32 consecutive patients with hypospadias. J. Urol. 2002;168(2):720–725.
7. Holmes N.M., Miller W..L, Baskin L.S. Lack of defects in androgen production in children with hypospadias. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004;89(6):2811–2816.
8. Silver R.I., Russel D.W. 5-reductase type 2 mutations are present in some boys with isolated hypospadias. J. Urol. 1999;162:1142–1145.
9. Elzanaty S., Giwercman Y.L., Giwercman A. Significant impact of 5alpha-reductase type 2 polymorphisms on sperm concentration and motility. Int. J. Androl. 2006;29:414–420.
10. Fukami M., Wada Y. et al. CXorf6 is a causative gene for hypospadias. Nat. Genet. 2006;38:1369–1371.
11. Ogata T., Laporte J., Fukami M. MAMLD1 (CXorf6): a new gene involved in hypospadias. Horm Res. 2009;71(5):245–252.
12. Zanden L.F., Rooij I.A. et al. Aetiology of hypospadias: a systematic review of genes and environment. Human Reproduction. 2012;18(3):260–283.
13. Hsieh M.H., Hollander A.B.S., Lamb D.J. et al. The Genetic and Phenotypic Basis of Infertility in Men with Pediatric Urologic Disorders. Urology. 2010;76(1):25–31.
14. Burger H.G., Igarashi M. Inhibin: defnition and nomenclature, including related substances. Endocrinology. 1988;122:1701–1702.
15. Meachem S.J., Nieschlag E., Simoni M. Inhibin B in male reproduction: pathophysiology and clinical relevance. Eur. J. Endocrinol. 2001;145:561–571.
16. Пыков М.И., Филиппова Е.В. Нормальная эхографическая анатомия предстательной железы у детей и подростков. Репродуктивной здоровье детей и подростков. 2006;3:33–37.

Об авторах / Для корреспонденции

Н. Ю. Райгородская – канд. мед. наук, асс. каф. пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии, науч. сотр. НИИ уронефрологии; e-mail: nraygorodskaya@gmail.com

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь