Клиническая Нефрология №1 / 2016
Поражение почек при туберозном склерозе
1 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека, Москва; 2 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва; 3 ФБГНУ «Медико-генетический научный центр», Москва; 4 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Москва
В обзоре рассмотрены современные представления о поражениях почек при туберозном склерозе. Рассматриваются хирургические и медикаментозные методы лечения.
Туберозный склероз (син.: узелковый склероз, эпилойя, болезнь Бурневилля–Прингла, центральный нейрономатоз) – генетически детерминированное заболевание, относится к группе нейроэктодермальных нарушений, характеризуется поражением нервной системы, кожи и наличием доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах [27].
Заболевание одинаково часто встречается среди представителей всех рас и этнических групп и у обоих полов. Частота туберозного склероза среди населения составляет 7–12 случаев на 100 тыс., при этом более половины из них остаются незамеченными. Распространенность среди новорожденных варьируется от 10 до 16 на 100 тыс. [19].
Туберозный склероз – аутосомно-доминантное генетически гетерогенное заболевание с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Причиной развития ТС служат инактивирующие мутации в одном из генов туберозно-склерозного комплекса – TSC. В зависимости от повреждаемого гена выделяют 2 типа заболевания: TSC1 – 9q34 (*191100, ген гамартина), мутации TSC1 встречаются в 20–30% наблюдений туберозного склероза и TSC2 – 16р13.3 (*191092, ген туберина), мутации TSC2 выявляются в 70–80% наблюдений ТС. При мутациях в гене TSC2 имеется тенденция к более грубому фенотипу с высокой частотой умственной отсталости и судорог, более распространенным поражением почек и более выраженными ангиофибромами на лице. С другой стороны, некоторые миссенс-мутации в гене TSC2 ассоциированы с умеренной клинической картиной заболевания. Для генов TSC1 и TSC2 характерна высокая частота спонтанных мутаций [4, 7].
Сводные данные по генам TSC1 и TSC2 и спектру мутаций в них представлены в табл. 1.
Значительный размер кодирующих областей генов TSC1 и TSC2 обусловливают сложность и высокую стоимость скрининга мутаций. В среднем патогенные мутации идентифицируются у 80–85% больных.
Мозаичные мутации в генах TSC1 и TSC2 ассоциированы с «мягким» фенотипом. В этих случаях мутации присутствуют в низком проценте клеток и трудны для нахождения, что следует принимать во внимание, когда не удается идентифицировать патогенную мутацию TSC1 или TSC2 у больного с клинической картиной ТС.
Продукты генов TSC1 и TSC2 – гамартин и туберин – являются элементами фосфоинозитид-3-киназной сигнальной системы. Они опосредованно ингибируют молекулу мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR – mammalian target of rapamycin). Гамартин-тубериновый комплекс играет ключевую роль в суммировании информации о ростовой стимуляции, уровне клеточной энергии, питательных веществ и гипоксии и через mTOR регулирует синтез белка и клеточный рост [11].
Поражение почек при туберозном склерозе считается третьей по распространенности патологией после поражения нервной системы и кожи. Наиболее типичной патологией почек при туберозном склерозе являются ангиомиолипомы (АМЛ) и кисты, которые чаще всего бывают множественными и двусторонними; однако встречаются и единичные кисты и ангиомиолипомы с локализацией только в одной почке. По данным S. Rakowski, поражение почек при туберозном склерозе встречается в 85% случаев, причем изолированное поражение почек в дебюте заболевания встречается в 1–2%, а при аутопсийном исследовании, по данным J. Bissler и E. Henske, в 67% случаев туберозного склероза [2, 21]. При этом ангиомиолипомы выявлены у 70% больных, кисты – у 17%, в остальных случаях – другие поражения почек, такие как почечноклеточная карцинома (в 5%), онкоцитома, а также неопухолевое поражение почек – фокальный сегментарный гломерулосклероз. Описаны также сосудистые дисплазии и пороки почечной ткани, тубулоинтерстициальный нефрит, мембранопролиферативный гломерулонефрит и нефрокальциноз [24].
Как правило, поражение почек манифестирует во 2–3-й декадах жизни, однако клинические симптомы могут проявляться и в более ранние сроки. Известно, что АМЛ почки наиболее распространена среди женщин. К тому же ученые зафиксировали случаи стремительного роста АМЛ почки на фоне беременности [8]. Все это навело на мысль о возможной роли половых гормонов в патогенезе АМЛ. Позднее при иммуногистохимическом исследовании выявлено наличие рецепторов к прогестерону и эстрогену в АМЛ [10]. Исследование рецепторов эстрогена и прогестерона в АМЛ продолжается и сейчас. Так, при изучении 46 АМЛ почки экспрессия рецепторов эстрогена выявлена в 18,6% случаев, а прогестерона – в 27,9% [13]. В дальнейшем на примере 67 случаев с АМЛ почки было показано, что экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона была еще выше и составляла 42,4 и 15,2% соответственно [2]. В ряде исследований изучалось наличие рецепторов в АМЛ у женщин с лимфангиолейомиоматозом (ЛАМ) и АМЛ, при этом получены разноречивые результаты. Так, экспрессия рецепторов эстрогена в АМЛ почки колебалась от 0 до 83%, а прогестерона – от 5 до 100% [3, 14, 20].
Ангиомиолипомы при туберозном склерозе являются одним из главных диагностических признаков при условии множественности, а также при двустороннем ха...
