Фарматека №3 (157) / 2008
Последние достижения в лечении сахарного диабета 2 типа: эксенатид – первый экзогенный миметик инкретина глюкагоноподобного пептида-I
Обсуждаются данные международных клинических исследований, посвященных сравнительной характеристике, эффективности и безопасности применения эксенатида (миметика глюкагоноподобного пептида-I длительного действия) – нового лекарственного средства для лечения СД2. Результаты исследований показали, что терапия эксенатидом, приводящая к нормализации углеводного обмена путем снижения уровней гликированного гемоглобина и гликемии, низкий риск гипогликемий, уменьшение массы тела позволяют использовать эксенатид для лечения больных СД2 с неудовлетворительным контролем гликемии при использовании пероральных сахароснижающих средств.
Введение
В настоящее время все большее внимание врачей и ученых привлекают новые препараты, которые эффективно снижают уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) и обладают другими благоприятными эффектами.
Прогрессирование СД2 характеризуется следующими особенностями:
- ухудшением показателей HbA1c, постпрандиальной гликемии и гликемии натощак;
- ухудшением функции b-клеток поджелудочной железы;
- увеличением массы тела пациентов;
- увеличением потребности в лекарственных средствах, способствующих развитию гипогликемий и увеличению массы тела;
- возрастанием риска развития острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, развития микро- и макроангиопатических осложнений с соответствующим увеличением показателей смертности и затрат на их лечение.
По мере увеличения длительности СД, по данным проспективного исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), проведенного в Великобритании, и международного исследования ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), было показано, что гликемический контроль ухудшается независимо от проводимой терапии, что приводит к увеличению дозы и назначению дополнительных сахароснижающих лекарственных средств. Показатели контроля гликемии ухудшаются примерно на 1,7 % HbA1c.
Прогрессирующая дисфункция b-клеток, когда они не могут секретировать достаточное количество инсулина для сохранения эугликемии, и инсулинорезистентность (ИР) являются двумя основными нарушениями при СД2. По мере увеличения длительности СД отмечается прогрессирующее ухудшение функции b-клеток (рис. 1).
Помимо инсулина важным регулятором метаболизма глюкозы является глюкагон, отвечающий за стимуляцию продукции глюкозы печенью. У пациентов с СД2 концентрация глюкагона в плазме часто повышена, что приводит к увеличению выделения глюкозы из печени. На секрецию инсулина и глюкагона влияет инкретин – глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-I), который секретируется L-клетками слизистой оболочки кишечника после приема пищи. ГПП-I стимулирует секрецию инсулина после еды и подавляет секрецию глюкагона. Таким образом, ГПП-I помогает поддерживать нормогликемию. При СД2 назначение экзогенного ГПП-I может привести к нормализации гликемии [1]. ГПП-I не только стимулирует секрецию инсулина в условиях гипергликемии и ингибирует секрецию глюкагона, но и замедляет опорожнение желудка и является медиатором чувства насыщения в центральной нервной системе. При изучении ГПП-I на животных моделях и in vitro отмечено увеличение массы b-клеток и улучшение их функции [2].
Так как из-за короткого биологического периода полужизни ГПП-I для лечебных целей не применяется, было разработано два подхода к использованию полезных терапевтических эффектов ГПП-I при СД2. Во-первых, используют миметики инкретина ГПП-I длительного действия для подкожного введения. Первым миметиком инкретина, который появился в клинической практике и применяется в настоящее время, является эксенатид. Еще один разработанный миметик инкретина – лираглютид, пока не доступен для использования в клинике. Другие миметики находятся в стадии разработки.
Во-вторых, посредством блокады фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) осуществляют ингибирование деградации инкретинов. В отличие от миметиков инкретина, которые вводят подкожно, ингибиторы ДПП-4 эффективны при пероральном приеме.
Миметик инкретина – эксенатид
Эксенатид является первым представителем нового класса антидиабетических средств. Природный эксенатид (эксендин-4) был выделен из секрета слюнных желез ящерицы-ядозуба (Gila monster) (рис. 2). В процессе поглощения пищи эксенатид со слюной поступает в пищеварительный тракт и систему кровообращения ящерицы и может выполнять ряд функций, связанных с пищеварением и усвоением энергии [3].
В строении эксенатида отмечается 53 %-ное совпадение аминокислотной последовательности с ГПП-I, который является продуктом отдельного гена, отличного от гена проглюкагона, экспрессирующего ГПП-I у ящерицы-ядозуба. Соединяясь с рецептором ГПП-I в поджелудочной железе и дру...
!-->
