Медицинский Вестник №23 (492) / 2009
Послеоперационная (адъювантная) эндокринотерапия постменопаузальных больных раком молочной железы
В.Ф.СЕМИГЛАЗОВ, заслуженный деятель науки РФ,член-корреспондент РАМН, профессор ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий (Санкт-Петербург)
Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее частая опухоль у женщин, ежегодно в мире регистрируется 1 млн 150 тыс. новых случаев инвазивного РМЖ, а 450 тыс. женщин погибают от этого заболевания (В.В. Семиглазов, 2009; Parkin DM, 2005). Лечение больных гормоночувствительным операбельным РМЖ обычно начинается с хирургического вмешательства, дополняемого при необходимости лучевой терапией с последующей многолетней эндокринотерапией. Уже доказано, что применение послеоперационной (адъювантной) эндокринотерапии препаратом тамоксифен снижает риск рецидива заболевания, увеличивая показатели общей выживаемости. Дополнительно к эндокринотерапии адъювантное лечение может включать первичную химиотерапию, которая также может улучшить отдаленные результаты.
Среди многообразия факторов, вовлеченных в канцерогенез и определяющих терапевтические мишени при этих опухолях, эстрогены и рецепторы к ним (ЭР) можно отнести к наиболее подходящим признакам, имеющим прогностическое и предсказывающее значение. Доказано, что длительная экспозиция к эстрогенам и высокие уровни плазменных эстрогенов коррелируют с нарастающим риском возникновения РМЖ. Точно так же выявлено увеличение экспрессии ЭР при сравнении нормального эпителия протоков молочной железы, гиперплазии эпителия и протоковой карциномы in situ.
Наличие рецепторов эстрогенов является предсказывающим признаком благоприятного эффекта от планируемой эндокринной терапии. Значение информации о рецепторах прогестерона менее очевидно, но все же и она может быть использована для определения степени эндокринной чувствительности при низких уровнях ЭР.
Поэтому традиционно стратегия эндокринотерапии РМЖ строится на попытках лишить опухолевые клетки стимулирующего влияния эстрогенов. Это может быть достигнуто несколькими путями: 1) конкурирующим захватом рецепторов эстрогенов антиэстрогенами, например тамоксифеном; 2) снижением уровня эстрогенов в крови и в самой опухоли с помощью ингибиторов ароматазы в постменопаузе и овариэктомии или супрессии яичников агонистами ЛГРГ в пременопаузе; 3) разрушением рецепторов эстрогенов с помощью «чистых» антиэстрогенов, например, с помощью фулвестранта.
Задолго до открытия гормонов и рецепторов к ним, 110 лет назад шотландский хирург Beatson обнаружил, что овариэктомия вызывает иногда регрессию распространенного РМЖ. С этого времени основные терапевтические исследования стали фокусироваться на попытках устранения или максимального подавления периферических эстрогенов или на целенаправленном воздействии на рецепторы эстрогенов и прогестерона (ER/PR) как основную мишень гормонозависимого РМЖ.
В течение почти четырех десятилетий селективный модулятор рецепторов эстрогенов тамоксифен являлся основным препаратом эндокринотерапии ЭР-положительного РМЖ. Оксфордский обзор группы по изучению ранних стадий РМЖ (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group — EBCTCG), в состав которой входит и НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, продемонстрировал, что тамоксифен улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных с потенциально гормональночувствительными (т.е. ER+ и/или PR+) опухолями. В противоположность этому больные с ЭР-отрицательными опухолями или низким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов не имели пользы от гормональных воздействий.
Тамоксифен в целом хорошо переносится больными, но иногда способен вызывать опасные, угрожающие жизни побочные эффекты из-за его частичной активности в качестве агониста эстрогенов. С этим связано развитие рака эндометрия, тромбоэмболических осложнений, частота которых увеличивается при многолетнем применении препарата.
Это привело к поиску новых гормональных препаратов с более безопасными терапевтическими параметрами. Среди них оказались ингибиторы ароматазы. Первое поколение ингибиторов ароматазы, использовавшееся для лечения метастатических форм РМЖ, не достигло адъювантного применения из-за неблагоприятного «терапевтического индекса» («польза—вред») по сравнению с тамоксифеном.
Ингибиторы ароматазы блокируют цитохром Р450 — фермент ароматазы, отвечающий за превращение андрогенов в эстрогены, тем самым снижая уровень эстрогенов. В постменопаузе эстрогены синтезируются в надпочечниках, коже, мышцах и в жировой ткани (Miller WR, 2002). Кроме того, большинство опухолей молочной железы обладает ароматазной активностью, являясь источником локальных эстрогенов для опухолевых клеток (Bolufer P., 1992).
В противоположность этому у пременопаузальных женщин ингибиторы ароматазы индуцируют секрецию гонадотропных гормонов гипофиза через механизм обратной связи, приводя к овариальной стимуляции и развитию овариальных кист. Поэтому применение ингибиторов ар...
