Потенциал липидома плазмы крови первого триместра беременности в группах с высоким риском

Цель: Оценка взаимосвязи между липидами плазмы крови, изменением их концентрации на ранних сроках беременности и риском преэклампсии (ПЭ) у беременных, входящих в группу высокого риска развития плацента-опосредованных осложнений. Материалы и методы: Проведено проспективное исследование «случай-контроль; включено 66 беременных: группа с высоким риском развития плацента-ассоциированных заболеваний по данным анамнеза и первому скринингу – 38 беременных женщин, группа контроля – 28 беременных женщин. Липидные экстракты плазмы крови I триместра беременности анализировали методом высокоэффективной жидкостной хромато-масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС/МС). Липиды идентифицировали с использованием R-скрипта Lipid Match по точной массе с помощью базы данных Lipid Maps и по характерным тандемным масс-спектрам (МС/МС). На основе липидов, которые были определены, как имеющие статистически значимую корреляцию с клиническими данными (критерий Спирмена), была построена модель проекций на скрытые структуры с использованием двух предсказательных осей. Из липидов со значением проекции переменной больше 1 в модели выбирались липиды, с которыми модель на основе логистической регрессии имела наименьший информационный критерий Акаике и статистически значимо отличные от нуля коэффициенты. Результаты: Корреляционный анализ по группам высокого риска позволил выявить 48 липидов, для которых уровень корреляции хотя бы с одним клиническим параметром был средний или выше среднего (R>0,6), относящихся к классам фосфатидилхолинов, фосфатидилинозитолов, сфингомиелинов и триглицеридов. Построены две модели логистической регрессии для определения пациенток с высоким риском развития ПЭ по уровню липидов в плазме крови I триместра беременности с оптимальными чувствительностью и специфичностью 0,91 и 0,91 для режима положительных ионов (фосфатидилэтаноламин PE 16:0_22:6 и фосфатидилхолин PC 18:0_18:1) и оптимальными чувствительностью и специфичностью 0,82 и 0,96 для режима отрицательных ионов (сфингомиелины SM d24:0/18:1 и SM d22:1/20:4). Анализ функций выживания позволил определить относительный риск для группы, определенной, как группа повышенного риска с использованием модели на основе липидного профиля в режиме положительных ионов, равным 33,5 с ДИ 4,7–241, а относительный риск для результата скрининга ПЭ – 2,67 с ДИ 0,74–9,64. Заключение: Изменения липидного спектра плазмы крови I триместра беременности, преимущественно фосфатидилхолинов, лизофосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламином, триглицеридов и сфингомиелинов, ассоциировано с риском развития ПЭ для группы высокого риска данного осложнения. Это позволяет предложить разработанные модели логистической регрессии на базе уровней маркерных липидов плазмы крови I триместра, как уточняющие после проведения скрининга I триместра. Полученные данные в будущем смогут поспособствовать совершенствованию мер профилактики плацента-ассоциированных заболеваний и своевременному мониторингу их развития.

Вклад авторов: Чаговец В.В., Минаева Е.А., Шмаков Р.Г., Стародубцева Н.Л., Франкевич В.Е. – концепция и дизайн исследования; Токарева А.О., Чаговец В.В., Минаева Е.А., Кукаев Е.Н., Стародубцева Н.Л. – сбор и обработка материала; Токарева А.О., Чаговец В.В., Стародубцева Н.Л., Франкевич В.Е. – статистическая обработка данных; Токарева А.О., Чаговец В.В., Минаева Е.А., Стародубцева Н.Л., Кукаев Е.Н. – написание текста; Шмаков Р.Г., Франкевич В.Е., Стародубцева Н.Л. – редактирование.

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Финансирование: Работа выполнена в рамках экспериментального научного исследования «Совершенствование тактики ведения и сроков родоразрешения беременных с задержкой роста плода на основании изучения молекулярно-генетических и метаболомных факторов с последующим внедрением современных методов диагностики тяжести течения данного осложнения гестации» 121040600408-4.

Благодарность: Авторы благодарны лаборатории сбора и хранения биологического материала (Биобанк) за предоставление образцов.

Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.

Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.

Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.

Для цитирования: Минаева Е.А., Стародубцева Н.Л., Шмаков Р.Г., Чаговец В.В., Токарева А.О., Новоселова А.В., Кукаев Е.Н., Франкевич В.Е. Потенциал липидома плазмы крови первого триместра беременности в группах с высоким риском. Акушерство и гинекология. 2023; 10: 108-118 https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.229

Тяжелая преэклампсия (ПЭ) связана с развитием перинатальных и неонатальных осложнений. Лежащие в основе сосудистые проявления, наличие окислительного стресса и повреждения эндотелия могут привести к задержке роста плода (ЗРП). Грозным осложнением, требующим большого внимания, эффективного прогнозирования и профилактики ПЭ, является внутриутробная гибель плода. В странах с низким и средним уровнем дохода антенатальная гибель плода в 3 раза выше, чем в странах с высоким уровнем дохода у женщин с ПЭ [1]. Беременные, имевшие раннюю тяжелую ПЭ, намного чаще подвержены риску преждевременных родов, поскольку родоразрешение является единственным «лекарством» от текущих осложнений. Около 25% случаев развития ПЭ требуют родоразрешения до 37 недель беременности [2, 3]. Дети, рожденные недоношенными, подвержены более высокому риску неонатальной смертности и заболеваемости, включая некротизирующий энтероколит, ретинопатию недоношенных, бронхолегочную дисплазию, внутрижелудочковое кровоизлияние и нарушения развития нервной системы. Плохие неонатальные исходы могут быть связаны с недоношенностью, либо быть прямым следствием ПЭ. Чаще всего действуют оба фактора, особенно в случаях тяжелой ПЭ с ранним ее началом. Osmond C. и Barker D.J. в своей публикации 2000 г. высказали предположение о влиянии внутриутробной среды на здоровье взрослых. Их гипотеза утверждает, что недостаточное внутриутробное поступление питательных веществ, наблюдаемое при плацентарной недостаточности, может привести к повышенному риску развития инсулинорезистентности, сахарного диабета, ишемической болезни сердца и гипертонии во взрослой жизни [4].

Все больше новых данных указывает на повышенный риск развития долгосрочных неблагоприятных исходов для здоровья женщин, перенесших ПЭ [5]. Американская кардиологическая ассоциация отмечает повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у матерей, перенесших ПЭ, и рекомендует тщательный сбор акушерского анамнеза для оценки сердечно-сосудистого риска [6, 7]. Мета-анализ 2007 г., который включал почти 200 000 беременных с ПЭ, показал относительный риск 3,7, 2,16 и 1,81 для развития гипертонии, ишемической болезни сердца и инсульта, через 10–15 лет после данной беременности. Последующий мета-анализ 2016 г. показал трехкратное увеличение риска хронической гипертензии и двукратное увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта у матерей с ПЭ, по сравнению с женщинами с неосложненной беременностью [8]. Al-Nasiry S. et al. в своем исследовании показали, что женщины, перенесшие ПЭ, в 2 раза чаще подвержены развитию в будущем метаболического синдрома [9].

Ингибин-А представляет собой гликопротеиновый гормон, продуцируемый плацентарными трофобластами [10, 11]. Применяется для комбинированного скрининга хромосомных аномалий [12]. Несколько исследований показали, что женщины, у которых развилась ПЭ, имеют более высокий уровень ингибина-А уже в I триместре. Однако, было обнаружено, что его чувствительность слишком низка для использования в качестве единственного маркера для прогнозирования ПЭ [13].

Ассоциированный с беременностью плазменный протеин А (РАРР-А) в основном продуцируется плацентарными синцитиотрофобластами [14]; его снижение связано с такими осложнениями беременности, как ПЭ, задержка роста плода, преждевременные роды и самопроизвольный выкидыш [15, 16]. PAPP-A2 является гомологом PAPP-A, имеющим 46% аминокислотного сходства. PAPP-A2 также экспрессируется синцитиотрофобластами и специфически расщепляет белок 5, связы­вающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-5); в то время как PAPP-A расщепляет IGFBP-4. В отличие от PAPP-A, расщепление IGFBP-5 с помощью PAPP-A2 не требует присутствия IGF, который необходим для нормальной плацентации. Было показано, что концентрация PAPP-A2 в материнской сыворотке значительно выше при развившейся ПЭ, чем при неосложненной беременности. РАРР-А2 играет важную роль в нормальной плацентации, и изменения его концентрации могут быть связаны с плацента-ассоциированными осложнениями беременности [17].

В отечественной и зарубежной литературе имеются данные о предикции ПЭ с помощью белков материнской плазмы крови [18, 19]. Tarca A.L. et al. в своем исследовании 2019 г. обнаружили, что мультибелковые модели, полученные с 16-й по 22-ю недели беременности могут предсказывать раннюю ПЭ с чувствительностью 71% при частоте ложноположительных результатов 10% [20]. В статье 2017 г. Сергеевой В.А. и соавт. также были обнаружены 12 пептидов, позволяющих однозначно отличить здоровых пациенток от группы ПЭ или ПЭ на фоне хронической артериальной гипертензии [21]. Starodubt...

Минаева Е.А., Стародубцева Н.Л., Шмаков Р.Г., Чаговец В.В., Токарева А.О., Новоселова А.В., Кукаев Е.Н., Франкевич В.Е.