Позаконазол – новый азольный антимикотик широкого спектра для профилактики и лечения инвазивных микозов

Инвазивные микозы являются частым осложнением у различных категорий иммунокомпрометированных пациентов, отличаясь тяжестью клинических проявлений и высокой атрибутивной летальностью. Многие возбудители инвазивных микозов характеризуются устойчивостью к применяемым в настоящее время противогрибковым препаратам, а некоторые из них – полирезистентны. Позаконазол – новый триазольный антимикотик второго поколения, который активен in vitro и in vivo в отношении большинства возбудителей инвазивных микозов, в т. ч. полирезистентных микромицетов. Клинические исследования показали высокую эффективность и безопасность применения этого препарата. В нашей стране разрешено применение позаконазола для профилактики инвазивных микозов у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии; получающих высокие дозы иммуносупрессоров реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, а также для лечения инвазивных кандидоза, аспергиллеза, зигомикоза, криптококкоза, фузариоза, хромомикоза, мицетомы и кокцидиоидоза, рефрактерных к другим противогрибковым лекарственным средствам или при их непереносимости.

Введение

За последние десятилетия микозы стали важной клинической проблемой. Широкое распространение новых медицинских технологий (интенсивной цитостатической и иммуносупрессивной терапии, трансплантации органов и тканей, инвазивных диагностических и лечебных процедур и пр.), пандемия ВИЧ-инфекции, а также успехи в лечении бактериальных и вирусных инфекций привели к увеличению популяции иммунокомпрометированных пациентов с высоким риском развития как поверхностных, так и инвазивных (глубоких) грибковых инфекций. Количество микозов прогрессивно увеличивается; для поверхностных инфекций характерно хроническое рецидивирующее течение, для инвазивных – тяжесть клинических проявлений и очень высокая атрибутивная летальность [1].

Кроме того, отмечено расширение спектра возбудителей микозов, многие из которых устойчивы к применяемым в настоящее время противогрибковым препаратам. Например, Candida krusei отличается первичной резистентностью к флуконазолу и меньшей чувствительностью к амфотерицину В, чем другие Candida spp. Aspergillus terreus, Scedosporium apiospermum и Trichosporon asahii устойчивы к амфотерицину В; зигомицеты (Rhizopus, Mucor, Absidia, Rhizomucor spp. и др.) – к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу, а Scopulariopsis brevicaulis и Scedosporium prolificans резистентны ко всем применяемым в настоящее время антимикотикам. Количество противогрибковых препаратов невелико, их применение может сопровождаться выраженной токсичностью или лекарственными взаимодействиями. Поэтому разработка и внедрение в клиническую практику новых противогрибковых препаратов чрезвычайно актуальны [2, 3].

Позаконазол (Ноксафил®, Schering-Plough) – новый системный триазольный антимикотик второго поколения, активный in vitro и in vivo в отношении большинства возбудителей инвазивных микозов, в т. ч. полирезистентных. Клинические исследования показали высокую эффективность и безопасность применения этого препарата для профилактики и лечения инвазивных микозов.

Механизм действия

Позаконазол – системный противогрибковый препарат, выпускаемый в виде суспензии для приема внутрь. По химической структуре позаконазол сходен с итраконазолом, но отличается от вориконазола и флуконазола (см. рисунок). Молекулярная масса позаконазола – 700,8 дальтона [4, 45].

Механизм действия позаконазола связан с ингибированием фермента 14a-деметилазы, участвующего в синтезе эргостерола, важного компонента цитоплазматической мембраны грибковой клетки. Ингибирование этого, связанного с цитохромом Р450 фермента (CYP51) приводит к дефициту эргостерола и аккумуляции в клетки гриба токсичного 14a-метилстирола. В результате происходят нарушения функции цитоплазматической мембраны грибковой клетки, блокада роста и деление гриба. Отличная от флуконазола и вориконазола структура позаконазола позволяет ему дополнительно связываться с CYP51, что обеспечивает потенциальные преимущества в плане преодоления резистентности, связанной с мутацией активных сайтов 14a-деметилазы [5].

Позаконазол характеризуется самым широким спектром антифунгальной активности по сравнению с другими применяемыми в настоящее время антимикотиками. Он действует против как дрожжевых, так и мицелиальных возбудителей, превосходя по показателю МПК90 (минимальная концентрация для ингибиции – 90 % изолятов) амфотерицин В, флуконазол, вориконазол и итраконазол (табл. 1) [6–9].

По показателям активности в отношении Candida spp. позаконазол сравним с вориконазолом и превосходит флуконазол, итраконазол и амфотерицин В (табл. 2). Позаконазол фунгицидно действует против C. krusei и C. lusitaniae, фунгистатически – против других Candida spp. По активности в отношении Сryptococcus neoformans позаконазол сравним с итраконазолом и вориконазолом. В отличие от флуконазола позаконазол действует против Rhodotorula spp. и Trichosporon spp. [8, 9].

Позаконазол высокоактивен в отношении мицелиальных микромицетов. По активности в отношении Aspergillus spp. позаконазол сравним с вориконазолом, итраконазолом и амфотерицином В или превосходит их (табл. 3). В частности, in vitro активность позаконазола была выше в отношении A. niger, A. flavus и A. terreus. Кроме того, препарат активен in vitro в отношении таких полирезистентных возбудителей микозов, как Fusarium spр. и Scedosporium spp. [6–9].

Кроме того, в отличие от других азолов (флуконазола, итраконазола и вориконазола) и эхинокандинов (каспофунгина), позаконазол активен в отношении зигомицетов (табл. 4) [10].

Наконец, позаконазол действует против диморфных возбудителей эндемичных микозов (H. capsulatuum и др.), включая резистентных к флуконазолу и вориконазолу Coccidioides spp. [6–9]. Таким образом, в сравнении с другими применяемыми антимикотиками позаконазол обладает наиболее широкой активностью в отношении возбудителей инвазивных микозов [11].

Развитие вторичной резистентности

В лабораторных условиях не удалось получить штам...

!-->

Климко Н.Н.