Практические аспекты использования перорального антикоагулянта ривароксабана для профилактики неблаго­приятных исходов после острого коронарного синдрома

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2016.4.75-82

18.04.2016
427

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва

В обзоре рассматриваются основания для длительного применения антикоагулянтов после острого коронарного синдрома, анализируются результаты исследования ATLAS ACS 2-TIMI 51 и формулируются основные особенности использования ривароксабана для предупреждения неблагоприятных исходов у больных данной категории, важные с практической точки зрения.

Несмотря на современное лечение острого коронарного синдрома (ОКС), частота неблагоприятных исходов в среднесрочной и более отдаленной перспективе остается неприемлемо высокой. Так, в ретроспективном когортном исследовании, объединившем сведения из национальных баз данных Швеции о 97 254 больных, которые были госпитализированы с инфарктом миокарда (ИМ) с 2006 по 2011 г. и оставались в живых в течение 1 нед после выписки, совокупная частота смерти от сердечно-сосудистых осложнений, развития несмертельного повторного ИМ или несмертельного инсульта в течение ближайшего года составила 18,3% [1]. ­

У больных, не имевших указанных неблагоприятных исходов ­в первые 12 мес, их частота в последующие 3 года составила 20%. ­

По данным Британской и Бельгийской частей регистра GRACE, за 5 лет не было существенных различий по смертности у лиц, перенесших ИМ со стойким подъемом сегмента ST ­на электрокардиограмме (ЭКГ), ИМ без подъема сегмента ST или нестабильную стенокардию (19%, 22 и 17% соответственно), причем среди умерших после ИМ с подъемом сегмента ST­ на ЭКГ летальный исход наступал после выписки ­в 68% случаях, при ИМ без подъема сегмента ST — в 86% случаев, ­при нестабильной стенокардии — у 97% больных [2].

Причину возобновления ишемии миокарда после ОКС изучали в проспективном исследовании PROSPECT, включившем 697 больных, которым было успешно проведено коронарное стентирование. Сумма случаев смерти от кардиальных причин, остановки сердца, ИМ или госпитализации из-за нестабильной стенокардии за 3 года составила 20,4% и была наиболее высокой в первый год после ОКС [3]. При этом оказалось, что только половина случаев повторного утяжеления коронарной болезни сердца обусловлена стенозами, ответственными ­за первоначальное возникновение ОКС, в то время как у остальных больных ухудшение было сопряжено с поражением других сегментов коронарного русла. Очевидно, это свидетельствует о том, что усилия по вторичной профилактике ОКС должны быть направлены не только на профилактику тромбоза стента в стенозе, ставшего причиной нестабильности, но и на предотвращение тромботических осложнений в других участках коронарного русла. С этой точки зрения, ОКС можно рассматривать как маркер повышенного риска тромботических осложнений атеросклероза как системного заболевания, длительное усиленное антитромботическое лечение — как попытку предотвратить клинически выраженное тромбообразование ­при разрыве ранимых атеросклеротических бляшек в коронарных артериях.

Таким образом, в настоящее время существует потребность в улучшении подходов к длительной вторичной профилактике коронарного тромбоза после перенесенного ОКС. Одним ­из способов улучшить прогноз заболевания является повышение эффективности антитромботического лечения. Вместе ­с тем большая степень угнетения процессов тромбообразования обычно сопряжена с увеличением частоты кровотечений, поэтому насущной задачей является обеспечение приемлемого соотношения пользы и риска антитромботических вмешательств. Этого можно добиться как за счет появления более эффективных и безопасных режимов лечения, так и за счет избирательного применения усиленной антитромботической терапии у пациентов с достаточно высоким риском развития тромботических осложнений (когда ожидаемая польза активного лечения максимальна), с одной стороны, и не слишком выраженной опасностью спровоцировать тяжелое кровотечение — с другой.

Наиболее распространенным подходом к длительной вторичной профилактике коронарного тромбоза после ОКС ­у больных, не имеющих показаний к длительному использованию антикоагулянтов, является сочетание ацетилсалициловой кислоты (АСК) и блокатора рецептора тромбоцитов P2Y12 клопидогрела, которое рекомендуется использовать на протяжении ближайшего года [4—8]. Повысить эффективность лечения больных отдельных категорий с ОКС можно за счет замены клопидогрела блокаторами рецептора P2Y12 с более выраженным подавлением функциональной активности тромбоцитов — тикагрелором или прасугрелом.

Другое перспективное направление — усилить антитромботическое лечение за счет добавления к сочетанию АСК ­и клопидогрела перорального антикоагулянта.

Основания для длительного применения антикоагулянтов после ОКС. Процессы свертывания крови, приводящие к образованию фибрина, и активация тромбоцитов, приводящая к их агрегации,­ тесно взаимосвязаны. Так, сборка протромбиназного комплекса,­ необходимого для образования тромбина, происходит на поверхности активированных тромбоцитов. Появившийся тромбин, с одной стороны, по механизму обратной связи может усилить свое образование, с другой, за счет активации соответствующего рецептора на мембране тромбоцитов способствует дальнейшему повышению их функциональной активности [9]. Уменьшение количества образовавшегося тромбина или блокада его воздействия антикоагулянтами способствует заметному усилению антитромботического эффекта. В настоящее время такой подход реализуется в первую неделю лечения ОКС за счет парентерального введения антикоагулянтов.

В...

Список литературы

  1. Jernberg T., Hasvold P., Henriksson M., Hjelm H., Thuresson M., Janzon M. Cardiovascular risk in post-myocardial infarction patients: nationwide real world data demonstrate the importance of a long-term perspective. Eur Heart J 2015;36:1163–1170.
  2. Fox K.A.A., Carruthers K.F., Dunbar D.R., Graham C., Manning J.R., ­­De Raedt H., Buysschaert I., Lambrechts D., Van de Werf F. Underestimated and under-recognized: the late consequences of acute coronary­ syndrome (GRACE UK–Belgian Study). Eur Heart J 2010;31:2755–2764.
  3. Stone G.W., Maehara A., Lansky A.J., de Bruyne B., Cristea E., Mintz G.S., Mehran R., McPherson J., Farhat N., Marso S.P., Parise H., Templin B., White R., Zhang Z., Serruys P.W., for the PROSPECT Investigators. ­ A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2011;364:226–235.
  4. Roffi M., Patrono C., Collet J.P., Mueller C. behalf of participants 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes ­in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society ­ of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016;37:267–315.
  5. Amsterdam E.A., Wenger N.K., Brindis R.G. behalf of participants 2014 AHA/ACC Guidelines for the Management of Patients With ­Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndrome: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;130:e344–e426.
  6. Steg P.G., James S.K., Atar D. behalf of participants ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management ­of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2012;33:2569–2619.
  7. O’Gara P.T., Kushner F.G., Ascheim D.D behalf of participants ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 2013; 61:85–510.
  8. Windecker S., Kolh P., Alfonso F. behalf of participants 014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2014;35:2541–2619.
  9. Monroe D.M., Hoffman M., Roberts H.R. Platelets and Thrombin Generation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1381–1389.
  10. Merlini P.A., Bauer K.A., Oltrona L., Ardissino D., Cattaneo M., Belli C., Mannucci P.M., Rosenberg R.D. Persistent Activation ­of Coagulation Mechanism in Unstable Angina and Myocardial Infarction. Circulation 1994;90:61–68.
  11. Ardissino D., Merlini P.A., Bauer K.A., Galvani M., Ottani F., Franchi F., Bertocchi F., Rosenberg R.D., Mannucci P.M. Coagulation activation and long-term outcome in acute coronary syndromes. Blood 2003;102:2731–2735.
  12. Eikelboom J.W., Weitz J.I., Budaj A., Zhao F., Copland I., Maciejewski P., Johnston M., Yusuf S. Clopidogrel does not suppress blood markers of coagulation activation in aspirin-treated patients ­with non-ST-elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2002;23:1771–1779.
  13. Yavelov I.S. Antithrombotic agents for preventing thrombotic and thromboembolic complications after acute coronary syndrome. Atherothrombos 2013;1:82–104. Russian (Явелов И.С. Анти­тром­бо­тические препараты в профилактике тромботических ­и тромбоэмболических осложнений после острого коронарного синдрома. Атеротромбоз 2013;1:82–104).
  14. Rothberg M.B., Celestin C., Fiore L.D., Lawler E., Cook J.R. Warfarin plus Aspirin after Myocardial Infarction or the Acute Coronary Syndrome: Meta-Analysis with Estimates of Risk and Benefit. Ann Intern Med 2005;143:241–250.
  15. Andreotti F., Testa L., Giuseppe G.L., Biondi-Zoccai, Crea F. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive meta-analysis of 25 307 patients. Eur Heart J 2006;27:519–526.
  16. van Es R.F., Jonker J.J.C., Verheugt F.W.A., Deckers J.W., Grobbee D.E., for the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis-2 (ASPECT-2) Research Group. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. ­Lancet 2002;360:109–113.
  17. Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P., Erikssen J., Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002;347:969–974.
  18. Sørensen R., Hansen M.L., Abildstrom S.Z., Hvelplund A., Andersson C., Jørgensen C., Madsen J.K., Hansen P.R., Køber L., Torp-Pedersen C., Gislason G.H. Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet 2009;374:1967–1974.
  19. Hansen M.L., Sørensen R., Clausen M.T., Fog-Petersen M.L., Raunsø J., Gadsbøll N., Gislason G.H., Folke F., Andersen S.S., Schramm T.K., Abildstrøm S.Z., Poulsen H.E., Køber L., Torp-Pedersen C. ­ Risk of Bleeding With Single, Dual, or Triple Therapy With Warfarin, Aspirin, and Clopidogrel in Patients With Atrial Fibrillation. Arch Intern Med 2010;170:1433–1441.
  20. Testa L., Zoccai G.B., Porto I., Trotta G., Agostoni P., Andreotti F., Crea F. Adjusted Indirect Meta-Analysis of Aspirin Plus Warfarin ­ at International Normalized Ratios 2 to 3 Versus Aspirin Plus Clopidogrel After Acute Coronary Syndromes. Am J Cardiol 2007;99:1637–1642.
  21. Vandvik P.O., Lincoff A. M., Gore J.M., Gutterman D.D., Sonnenberg F.A., Alonso-Coello P., Akl E.A., Lansberg M.G., Guyatt G.H., Spencer F.A. Primary and Secondary Prevention ­ of Cardiovascular Disease. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(Suppl.):e637–e668.
  22. Nikolsky E., Mehran R., Dangas G.D., Yu J., Parise H., Xu K., Pocock S.J., Stone G.W. Outcomes of Patients Treated With Triple Antithrombotic Therapy After Primary Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction (from the Harmonizing­ Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction
  23. Gibson C.M., Mega J.L., Burton P., Goto S., Verheugt F., Bode C., Plotnikov A., Sun X., Cook-Bruns N., Braunwald E. Rationale and design of the Anti-Xa therapy to lower cardiovascular events in addition ­to standard therapy in subjects with acute coronary syndrome-thrombolysis in myocardial infarction 51 (ATLAS-ACS 2 TIMI 51) trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of rivaroxaban in subjects with acute coronary syndrome. Am Heart J 2011;161:815–821.
  24. Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S.D. behalf of participants ­for the ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with а recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366:9–19.
  25. Mega J.L., Braunwald E., Mohanavelu S., Burton P., Poulter R., Misselwitz F., Hricak V., Barnathan E.S., Bordes P., Witkowski A., Markov V., Oppenheimer L., Gibson C.M.; ATLAS ACS-TIMI 46 study group. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet 2009;374:29–38.
  26. Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S.D., Murphy S.A., Plotnikov A., Gotcheva N., Ruda M., Gibson C.M. Comparison of the Efficacy and Safety of Two Rivaroxaban Doses in Acute Coronary Syndrome ­(from ATLAS ACS 2–TIMI 51). Am J Cardiol 2013;112:472–478.
  27. Mega J.L., Braunwald E., Murphy S.A., Plotnikov A.N., Burton P., Gabor K.R., Parkhomenko A., Tendera M., Widimsky P., Gibson C.M. Rivaroxaban in patients stabilized after a ST-segment elevation myocardial infarction: results from the ATLAS ACS-2-TIMI-51 trial (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis In Myocardial Infarction-51). JACC 2013;61:1853–1859.
  28. Cavender M.A., Gibson C.M., Braunwald E., Wiviott S.D., Murphy S.A.,­ Toda Kato E., Plotnikov A.N., Amuchástegui M., Oude Ophuis T., ­ van Hessen M., Mega J.L. The effect of rivaroxaban on myocardial infarction in the ATLAS ACS 2 - TIMI 51 trial. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2015;4:468–74.
  29. Gibson C.M., Chakrabarti A.K., Mega J., Bode C., Bassand J.-P., Verheugt F.W., Bhatt D.L., Goto S., Cohen M., Mohanavelu S., Burton P., Stone G., Braunwald E.; ATLAS-ACS 2 TIMI 51 Investigators. Reduction of stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with rivaroxaban in ATLAS-ACS 2 TIMI 51. JACC 2013;62:286–90.
  30. EMА: хarelto assessment report. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000944/WC500144718.pdf
  31. Advisory Committee Briefing Document «Rivaroxaban for Reducing the Risk of Thrombotic Cardiovascular Events in Patients with Acute Coronary Syndrome», 8 December 2013. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM381464.pdf.
  32. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., Cannon C.P., Emanuelsson H., Held C., Horrow J., Husted S., James S., Katus H., Mahaffey K.W., Scirica B.M., Skene A., Steg P.G., Storey R.F., Harrington R.A., ­for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus Clopidogrel ­0in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045–1057.

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторе:
ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва
Явелов И.С. - д.м.н., проф. кафедры клинической фармакологии.
E-mail: yavelov@yahoo.com

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь