Фарматека №7 / 2022
Предиктивная и прогностическая роль инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TILs) при раннем трижды негативном раке молочной железы
1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия;
2) Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия;
3) Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
В настоящее время не существует надежных стратегий персонализации терапии больных на ранних стадиях трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ). Появление ингибиторов иммунных контрольных точек в современной онкологии значительно улучшило выживаемость при некоторых онкологических заболеваниях. Новые данные свидетельствуют о том, что инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) связаны с ответом как на химиотерапию, так и на иммунотерапию пациентов с ТНРМЖ. Почему такой простой и дешевый в определении биомаркер, как TILs, не вошел в рутинную практику? Остаются проблемы, которые еще предстоит решить.
Актуальность
Современный взгляд на гетерогенность трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) представляется скоординированной экосистемой, объединяющей «внутренние» подтипы ТНРМЖ и особенности микроокружения [1]. Хотя профилирование экспрессии генов является «золотым» стандартом для молекулярного субтипирования ТНРМЖ, целесообразность использования его в рутинной диагностике обсуждается, поскольку метод занимает много времени, дорог и требует свежезамороженной ткани. Кроме того, отсутствуют утвержденные критерии для определения подтипов ТНРМЖ с использованием морфологических, иммуногистохимических, генетических тестов или их комбинации, что ограничивает применение этих подтипов в клинических исследованиях и в повседневной практике.
В целом современное иммуногистохимическое исследование позволяет выделять четыре «суррогатных» подтипа рака молочной железы (РМЖ): люминальный А, люминальный В, HER2-позитивный и ТНРМЖ. В свою очередь ТНРМЖ является гетерогенным заболеванием. В различных исследованиях предпринимались попытки классифицировать ТНРМЖ на молекулярном уровне для выявления различных подтипов. Среди них в наиболее широко известных исследованиях изучали «внутренние» подтипы РМЖ PAM50 [2], подтип ТНРМЖ с низким уровнем клаудина [3] и подтипы ТНРМЖ, предложенные B.D. Lehmann et al. [4].
В соответствии с паттерном экспрессии генов «внутренние» подтипы по PAM50 классифицируют РМЖ на пять подтипов: люминальный A, люминальный B, HER2-обогащенный, нормальноподобный и базальноподобный. Этот метод относит большинство ТНРМЖ (47–88%) к базальноподобному типу [5].
Низкоклаудиновый подтип ТНРМЖ характеризуется низкой экспрессией люминальных маркеров дифференцировки и белков клеточных контактов, а также высокой экспрессией генов, связанных с эпителиально-мезенхимальным переходом и свойством стволовых клеток [3].
B.D. Lehmann et al. идентифицировали шесть подтипов ТНРМЖ (базальноподобный, 1-го и 2-го типов, иммуномодулирующий, мезенхимальный, мезенхимальный – стволоподобный и люминальный с экспрессией рецепторов андрогенов – LAR) [4]. Последующие исследования показали, что два из предложенных подтипов, а именно иммуномодулирующий и мезенхимальный (стволоподобный) не являются независимыми подтипами, а скорее обогащены большим числом инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TILs) или стромальных клеток соответственно [6].
M.D. Burstein et al. сообщили о 4 молекулярных подтипах, выявленных путем профилирования матричной РНК в 198 случаях ТНРМЖ: базальноподобном иммуносупрессивном (БИС); базальноподобном иммуноактивируемом (БИА), мезенхимальном и подтипе LAR [7]. Тип БИА показал гораздо более высокую стромальную лимфоцитарную инфильтрацию, чем тип БИС, что предполагает разницу в противоопухолевом иммунитете между двумя подтипами. Кроме того, БИС подтип ТНРМЖ был связан с худшими показателями безрецидивной выживаемости, чем другие типы [8].
Поскольку гетерогенность ТНРМЖ связана в т.ч. с опухолевым микроокружением, необходимы поиск и исследование более воспроизводимых биомаркеров, изучение их предиктивной и прогностической роли. Одним из таких биомаркеров в терапии РМЖ являются инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) – важные клетки адаптивной иммунной системы в микроокружении опухоли [9], подразделяющиеся на стромальные (sTILs) и внутриопухолевые (iTILs). Внутриопухолевые инфильтрирующие опухоль лимфоциты (iTILs) определяются как лимфоциты внутри кластеров опухолевых клеток, которые не взаимодействуют со стромой. Стромальные инфильтрирующие опухоль лимфоциты (sTILs) обнаруживаются в десмопластической строме между кластерами опухолевых клеток [10]. Исследования показывают, что sTILs – более воспроизводимый, чем iTILs, биомаркер и, как правило, хорошо коррелирует...
