Фарматека №7 / 2019
Предиктивная и прогностическая значимость амплификаций генов стволовости в опухоли молочной железы больных, получавших неоадъювантную химиотерапию
1) Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН, Томск, Россия;
2) Сибирский Государственный медицинский университет, Томск, Россия;
3) Национальный исследовательский Томский государственный университет, Томск, Россия
Актуальность. Имеются данные, согласно которым неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) в некоторых случаях стимулирует метастазирование рака молочной железы (РМЖ), причем повышенную агрессивность и метастазирование опухоли под действием химеотерапии связывают со стимуляцией опухолевых стволовых клеток, активность которых определяется повышенной экспрессией генов стволовости (ГС). Необходимы новые опухолевые маркеры, ассоциирующиеся с высоким риском прогрессирования заболевания на фоне проводимого лечения, что имеет наибольшую значимость для пациентов, получающих НАХТ в предоперационном периоде. Цель исследования. Оценка непосредственной эффективности НАХТ и безметастатической выживаемости у больных РМЖ в зависимости от наличия в первичной опухоли молочной железы амплификаций регионов локализации ГС. Методы. Ста трем больным, получавшим НАХТ, проведено исследование предиктивной и прогностической значимости наличия амплификаций локусов ГС 3q,5p, 6p, 7q, 8q, 9p, 9q, 10p,10q21.1, 12р, 13q, 16p, 18q, 19p. в опухоли молочной железы до лечения. В зависимости от числа амплификаций в опухоли пациентки были разделены на две группы: с наличием в опухоли ≥2 амплификаций и с единственной амплификацией генов стволовости или без нее. Амплификации ГС определяли при помощи микроматрицы высокой плотности фирмы Affymetrix (США) CytoScanTM HD Array. Результаты. Установлено, что амплификации ГС в первичной опухоли не обладают предсказательной значимостью. Основным результатом исследования стало опреление их прогностической значимости. Было показано, что достижение как полного, так и частичного регресса новообразования на фоне НАХТ у больных РМЖ, в первичной опухолевой ткани которых идентифицировано ≥2 амплификаций любых регионов локализации ГС, приводит к значительному повышению безметастатической выживаемости (Log Rank [Mantel-Cox] p=0,025). В то же время даже хороший ответ на НАХТ не приводит к увеличению выживаемости больных с 0–1 амплификацией ГС. Заключение. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что пользу от применения НАХТ в плане увеличения выживаемости имеют только больные, в опухоли которых до лечения определяется ≥2 амплификаций ГС, и этим пациенткам целесообразно назначение НАХТ.
Для цитирования: Казанцева П.В., Слонимская Е.М., Цыганов М.М., Ибрагимова М.К., Дорошенко А.В., Тарабановская Н.А., Литвяков Н.В. Предиктивная и прогностическая значимость амплификаций генов стволовости в опухоли молочной железы больных, получавших неоадъювантную химиотерапию. Фарматека. 2019;26(7):50–56. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.7.50-56
Введение
В настоящее время лечение рака молочной железы (РМЖ) носит комбинированный характер и зачастую включает проведение системной химиотерапии (ХТ), которая все чаще назначается в неоадъювантном режиме (НАХТ) [1]. Это продиктовано, во-первых, стремлением к уменьшению объема первичной опухоли, что создает более благоприятные условия для выполнения органосохраняющих операций [1, 2], во-вторых, определением чувствительности первичной опухоли к проводимой ХТ in vivo, что позволяет адекватно планировать лечение в адъювантном режиме, и в-третьих, достижение полного морфологического регресса способствует улучшению отдаленных результатов лечения [3–5]. С другой стороны, появляется все больше работ, свидетельствующих, что ХТ и таргетная терапия могут стимулировать у некоторых больных образование новых мутаций, приводящих к формированию резистентности и прогрессирования опухоли [6]. К. Oshima et al. (2016) показали, что при рецидиве острого лимфобластного лейкоза после ХТ возникает ряд новых мутаций, в частности, в 44% (24/55) случаях наблюдались мутации в генах NRAS, KRAS и PTPN11. Авторы считают, что ХТ играет ведущую роль в возникновении этих мутаций и стимулирует за счет этого рецидивирование и развитие резистентности [7]. J.M. Findlay et al. (2016) исследовали 30 образцов аденокарциномы пищевода до лечения и после двух курсов предоперационной ХТ по схеме оксалиплатин-фторурацил. У не отвечающих на ХТ больных в опухоли после лечения возникли мутации ТР53 (их не было в начальных образцах), и это коррелировало с плохим исходом (≈20% больных). Резистентные опухоли также имели в ряде генов драйверные мутации de novo и амплификации нескольких локусов ДНК [8].
НАХТ в некоторых случаях стимулировала метастазирование РМЖ [9].
В отношении отдельных больных показано, что ХТ может активировать этапы процесса метастазирования, стимулируя эпителиально-мезенхимальный переход в опухолевых клетках [10], инвазию, интравазацию, воспаление [11], выброс циркулирующих опухолевых клеток в кровь [12]. Кроме того, повышенную агрессивность и метастазирование опухоли под действием ХТ связывают со стимуляцией опухолевых стволовых клеток [13], активность которых определяется повышенной экспрессией генов стволовости (ГС), таких как OCT3, SOX2, KLF4, c-MYC, NOTCH, NANOG, LIN28, ZEB1, SNAIL, VIM, TWIST [14-19]. По-видимому, настало время. Следует полагать, что необходим пересмотр показаний к назначению НАХТ и формированию новых подходов, которые учитывали бы вероятность формирования резистентных и прогрессирующих клонов опухолевых клеток. Назначение лечения должно быть персонализированным, и необходимо прогнозировать возможную стимуляцию метастазирования у больного. С этих позиций необходимы новые опухолевые маркеры, ассоциирующиеся с высоким риском прогрессирования заболевания на фоне проводимого лечения, что имеет наибольшую значимость для пациентов, получающих ХТ в предоперационном периоде. Такие маркеры помогут стратифицировать больных РМЖ и персонализировать выбор адекватного лечения.
Учитывая данные по опухолевым стволовым клеткам, активность которых связывают с ростом опухоли и метастазированием [20], мы аннотировали регионы локализации ГС (SOX2, ZIC1, TERT, LIFR, BMP6, OCT3, SOX4, NOTCH4, FZD9, FZD1, WNT2, SMO, SNAI2, MYC, MOB3B, ALDH1A1, TGFBR1, KLF4, NOTCH1, KLF6, VIM, BMI1, ITGB1, ZEB1, NODAL, NANOG, SOX1, ZIC2, KLF5, SMAD9, FLT3, SOX8, LAT, SMAD4, SMAD2, LMNB2, INSR, KLF1, KLF2) и оказалось, что они собраны в регионах 3q(26,33; 34), 5p(15,33; 13,1), 6p(24,3; 22,3; 21,33; 21,32), 7q(11,23; 21,13; 31,2; 32,1), 8q(11,21; 24), 9p(21,2), 9q(34,3; 21,13; 31,2, 22,33), 10p(15,2; 13; 12,2; 11,22), 10q22,1, 12р(13,31) 13q(34; 32,3; 22,1; 13,3; 12,2), 16p(11,2; 13,3), 18q(21,1; 21,2) и 19p(13,3; 13,2; 13,12). Хорошо известно, что повышенная экспрессия генов может быть обусловлена амплиф...
