Предиктивные и прогностические маркеры в лечении больных солидными опухолями

В настоящее время иммунотерапия занимает лидирующую позицию в лечении диссеминированной меланомы, рака почки, рака легкого и является вариантом терапии многих сóлидных опухолей. Однако в ряде случаев, несмотря на улучшение клинических ответов, иммунотерапия оказывается неэффективной. Поиск предикторов иммунного ответа остается актуальной проблемой современной противоопухолевой терапии. Данный обзор демонстрирует результаты исследований, описывающих возможность использования ряда предиктивных и прогностических маркеров в клинической практике с высокой эффективностью.

Введение

Появление новых иммуноонкологических препаратов открыло новые возможности в лечении пациентов с диссеминированными онкологическими заболеваниями. Внедренные в клиническую практику ингибиторы контрольных точек (ИКТ) продемонстрировали высокую эффективность и приемлемую токсичность не только в лечении распространенных форм сóлидных опухолей (преимущественно меланомы кожи, немелкоклеточного рака легкого – НМРЛ, рака почки), но и в адъювантом режиме [1, 2].

В настоящее время активно исследуется роль неоадъювантной иммунотерапии. Несмотря на значительное улучшение общей выживаемости (ОВ) при использовании ИКТ, их эффективность все еще остается ограниченной для широкого применения разными категориями пациентов.

От 50 до 60% пациентов обладают первичной резистентностью к терапии ИКТ. Первичная или адаптивная резистентность характеризуется нарушениями сигнальных механизмов, утратой экспрессии главного комплекса гистосовместимости (HLA) и др. К внешним механизмам резистентности относят иммунные контрольные точки, утрату активности Т-лимфоцитов, высвобождение цитокинов и их метаболитов в опухолевом микроокружении. Использование биомаркеров позволит эффективнее применять иммуноонкологические препараты с целью преодоления устойчивости опухоли к иммунному надзору организма [3].

Немаловажным вопросом в современной онкологии является дилемма выбора между вариантами лекарственной терапии. Например, проблемы выбора в адъювантной терапии распространенной BRAF-позитивной меланомы кожи. Таргетная или иммунотерапия принесет больше пользы конкретному пациенту? Существуют ли предиктивные биомаркеры, способные помочь нам решить этот вопрос?

Количество исследованных биомаркеров, которые могут быть потенциально использованы в качестве предиктора ответа на иммунотерапию, увеличивается, тем не менее убедительной доказательной базой обладают только некоторые из них. В настоящее время назначение ИКТ иммунного ответа большинству пациентов основывается на уже показавших свою эффективность биомаркерах, таких как экспрессия PD-L1, микросателлитная нестабильность и наличие дефектов репарации ДНК (MSI/dMMR). Однако, даже несмотря на наличие предиктивных факторов, в ряде случаев иммунотерапия оказывается неэффективной.

Таким образом, поиск универсальных маркеров, предсказывающих ответ на терапию современными иммуноонкологическими препаратами, остается приоритетной задачей, что подтверждается все бóльшим числом исследований по изучению различных молекулярных факторов.

В данной статье рассмотрены как биомаркеры, уже показавшие свою эффективность и применяемые в клинической практике, так и биомаркеры, проходящие апробацию в клинических исследованиях с высоким потенциалом.

PD-L1-экспрессия

Физиологическая роль сигнального пути PD-1 заключается в предотвращении развития чрезмерно сильного иммунного ответа на собственный тканевой антиген. При активации рецептора PD-1 его специфическими лигандами (PD-L1, PD-L2) запускаются процессы апоптоза цитотоксических лимфоцитов. Таким образом, взаимодействие PD-1/PD-L1 в естественных условиях необходимо для предотвращения гиперактивации иммунной системы в ответ на проникновение чужеродного агента и ограничения повреждения клеток в результате развития иммунного ответа. Связь PD-L1-лиганда с его рецептором PD-1 ингибирует сигнал на опухолевых клетках и клетках опухолевого микроокружения, тем самым приводит к увеличению иммуносупрессивного эффекта и способствует подавлению противоопухолевого иммунного ответа [4].

Экспрессия PD-L1 в опухолевом микроокружении коррелирует с позитивным ответом на ИКТ в лечении больных меланомой кожи, НМРЛ и др. При раке желудка вместе с микросателлитной нестабильностью уровень PD-L1-экспрессии служит предиктором ОВ. Изучаются различные механизмы активации экспрессии PD-L1 и ее связь с агрессивным фенотипом некоторых опухолей, в т.ч. при редких неблагоприятных гистологических формах и висцеральных метастазах, как это показано для рака предстательной железы. Вместе с тем гиперэкспрессия PD-L1 в опухолевых клетках служит одним из ключевых механизмов феномена «ускользания» опухоли от противоопухолевого иммунного надзора и может быть предиктором агрессивного фенотипа при некоторых типах опухоли [5].

Экспрессию PD-L1 определяют с помощью иммуногистохимического (ИГХ) метода. Одним из наиболее важных вопросов как для онкологов, так и для патоморфологов считается возможный алгоритм оценки экспрессии PD-L1 с целью определения чувствительности опухолевых клеток к PD-1-ингибиторам:

• Tumor Proportion Score (TPS): доля экспрессирующих PD-L1 жизнеспособных опухолевых клеток (с полным или частичным мембранным окрашиванием любой интенсивности) среди общего количества опухолевых клеток. Этот метод оценки используется для НМРЛ.
• Combined Positive Score (CPS): количество окрашенных PD-L1-клеток (опухолевых и лимфоидных) по отношению к общему количеству жизнеспособных опухолевых клеток, умноженное на 100. Этот метод используется для урот...

Д.О. Юрлов, С.А. Проценко, И.А. Балдуева