Предикторы эффективности метформина при синдроме поликистозных яичников

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.11.69-76

08.12.2017
343

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Цель исследования. Выявить возможные клинические и эндокринно-метаболические предикторы эффективности терапии метформином (МФ) при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Материал и методы. В исследование включены 143 женщины с СПКЯ (средний возраст – 26,4±4,6 года, средний индекс массы тела – 23,8±4,8 кг/м2). Всем пациенткам проведена терапия МФ в дозе 1500 мг/сут в течение 6 месяцев. Все участницы исследования были разделены на группы: 1-ю составили 70 (53,1%) пациенток с полным эффектом от терапии, 2-ю – 48 (36,3%) пациенток, не ответивших на терапию МФ. Из анализа были исключены 14 (10,6%) пациенток с частичным эффектом от лечения. Исходно и через 6 месяцев терапии проведено комплексное обследование, включающее ультразвуковое исследование органов малого таза, определение уровней андрогенов в сыворотке крови, АМГ, ЛГ, ФСГ, проведение 2-часового глюкозо-толерантного теста с оценкой уровней глюкозы и инсулина. Результаты. Сравнительный анализ выявил более высокие уровни АМГ, общего тестостерона (Тобщ) и индекс соотношения андроидного и гиноидного жира (A/G) в группе без эффекта МФ. Прогностически благоприятными можно считать уровни АМГ менее 13,3 нг/мл, Тобщ менее 1,81 нг/мл и значение индекса A/G менее 0,9. После 6 месяцев терапии МФ снижение уровня андрогенов наблюдалось в 1-й группе (p

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) относится к числу наиболее распространенных эндокринных нарушений у женщин репродуктивного возраста. Согласно 3-му консенсусу по здоровью женщин с СПКЯ, его частота в общей популяции составляет 6–20% [1]. СПКЯ характеризуется функциональной яичниковой гиперандрогенией (ГА) и гиперсекрецией АМГ, ассоциированными с репродуктивными нарушениями (овуляторной дисфункцией и бесплодием), а также с метаболическими расстройствами (ожирением, инсулинорезистентностью (ИР), гиперинсулинемией (ГИ), нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), дислипидемией).

Высокая частота ГИ, нарушений углеводного обмена, их взаимосвязь с яичниковой ГА и ановуляцией послужили основанием для применения инсулиносенситайзеров в качестве альтернативной терапии СПКЯ. Наиболее изучено действие метформина (МФ). Считается, что коррекция репродуктивных нарушений на фоне терапии МФ опосредована повышением чувствительности тканей к инсулину, подавлением секреции инсулина В-клетками поджелудочной железы, нормализацией пиковой секреции ЛГ и снижением инсулин-зависимого синтеза андрогенов в клетках теки [2]. Имеются данные о том, что МФ способен оказывать прямой эффект на синтез половых стероидов, а также воздействовать на функцию клеток гранулезы, способствуя снижению уровня АМГ [3]. В настоящее время в ряде стран МФ рекомендован в качестве монотерапии с целью регуляции ритма менструаций при СПКЯ, в том числе у пациенток с индексом массы тела (ИМТ)кломифена цитратом рассматривается, как 1-я линия терапии ановуляторного бесплодия у женщин с СПКЯ [5, 6]. Следует отметить, что эффективность МФ варьирует в широких пределах и не всегда определяется наличием ГИ или ожирения. Результаты проведенного нами ранее анализа показали, что эффективность терапии МФ сопоставима у пациенток с андрогенными и неандрогенным формами СПКЯ [7]. В литературе можно встретить данные о более высокой частоте восстановления овуляции и наступление беременности при фенотипах В и С [8]. Однако следует заметить, что сделанные авторами выводы основаны на статистически недостоверных результатах. По данным ряда зарубежных публикаций частота восстановления овуляции на фоне приема МФ выше у пациенток с исходно более низкими уровнями общего тестостерона (Тобщ) [9, 10]. К числу прогностических маркеров эффективности МФ и кломифена цитрата некоторые авторы относят уровень АМГ, который в настоящее время рассматривается, как перспективный диагностический критерий СПКЯ [11, 12]. В целом же вопрос значимости Тобщ, АМГ и других клинико-лабораторных параметров для прогнозирования оценки ответа на терапии МФ остается дискуссионным. Тогда как с клинической точки зрения крайне важна разработка предикторов ответа на терапию МФ для определения группы пациенток, резистентных к данному виду лечения.

Цель данного исследования – выявить возможные клинические и эндокринно-метаболические предикторы эффективности терапии МФ при СПКЯ.

Материал и методы исследования

В исследование включены 143 женщины с СПКЯ в возрасте от 18 до 35 лет (средний возраст – 26,4±4,6 года, средний ИМТ – 23,8±4,8 кг/м2). Критериями включения явились: наличие СПКЯ, установленного в соответствии с Роттердамскими критериями (2003 г.), незаинтересованность в гормональной контрацепции, отсутствие сопутствующей эндокринной и некомпенсированной экстрагенитальной патологии, а также гормональной терапии в течение 3 и более месяцев до вступления в исследование.

Всем пациенткам на 5–7-й день менструального цикла проводили ультразвуковое исследование органов малого таза на аппарате 2000 Toshiba SSA-240 (Япония) трансвагинальным конвексным датчиком частотой 7,5 Мгц. На 2–3-й день менструального цикла оценивалось содержание гормонов в сыворотке крови (ЛГ, ФСГ, Тобщ и свободного тестостерона (Тсв), андростендиона, глобулина, связывающего половые стероиды (ПССГ), пролактина, тиреотропного гормона ) иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе Immulite 2000 (Siemens, USA). Уровень АМГ в сыворотке крови измеряли методом ELISA с использованием тест-систем AMHGenIIELISA (BeckmanCoulter, USA).

В рамках данного исследования пациенткам проводили 2-часовой оральный глюкозотолерантный тест (ГТТ) с 75 г глюкозы с определением уровня инсулина натощак и дважды после углеводной нагрузки.

Композиционный состав тела оценивался методом двухэнергетической денситометрии по программе «Total Body Tissue Quantitation» на денситометре «Prodigy» фирмы «Lunar» (США). Определяли общее содержание жировой ткани в процентах от массы тела, распределение в отдельных анатомических областях, по андроидному или гиноидному типу, с расчетом соотношения андроидного и гиноидного жира (индекс A/G).

Контроль овуляции производился путем определения уровня прогестерона и эхографических признаков произошедшей овуляции на 20–24-й день менструального цикла.

В качестве инсулиносинсетайзера был выбран МФ (глюкофаж лонг, MerckSante, Франция), суточная доза составляла 1500 мг. Оценка эффективности терапии проводилась через 6 месяцев на основании результатов повторного клинико-лабораторного обследования, ...30кг/м2>

Список литературы

1. Fauser B.C., Tarlatzis B.C., Rebar R.W., Legro R.S., Balen A.H., Lobo R. et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil. Steril. 2012; 97(1): 28-38. e25. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.09.024.

2. Kurzthaler D., Hadziomerovic-Pekic D., Wildt L., Seeber B.E. Metformin induces a prompt decrease in LH-stimulated testosterone response in women with PCOS independent of its insulin-sensitizing effects. Reprod. Biol. Endocrinol. 2014; 12: 98. doi: 10.1186/1477-7827-12-98.

3. Diamanti-Kandarakis E., Christakou C.D., Kandaraki E., Economou F.N. Metformin: an old medication of new fashion: evolving new molecular mechanisms and clinical implications in polycystic ovary syndrome. Eur. J. Endocrinol. 2010; 162(2): 193-212.

4. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A., Hoeger K.M., Murad M.H., Pasquali R., Welt C.K.; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98(12): 4565-92. doi: 10.1210/jc.2013-2350.

5. Balen A.H., Morley L.C., Misso M., Franks S., Legro R.S., Wijeyaratne C.N. et al. The management of anovulatory infertility in women with polycystic ovary syndrome: an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance. Hum. Reprod. Update. 2016; 22(6): 687-708.

6. Jean Hailes Foundation for Women’s Health. Evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Developer 2011.Updated August 2015.

7. Найдукова А.А., Ананьев Е.В., Чернуха Г.Е. Влияние метформина на репродуктивную функцию женщин с различными фенотипами СПКЯ. Акушерство и гинекология. 2017; 10: 55-61. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.10.55-61

8. Hosseini M.A., Alleyassin A., Sarvi F., Safdarian L., Kokab A., Fanisalek M. Metformin treatment in different phenotypes of polycystic ovary syndrome. Arch. Gynecol. Obstet. 2013; 288(5): 1131-6. doi: 10.1007/s00404-013-2800-5.

9. Palomba S., Falbo A., Russo T., Manguso F., Tolino A., Zullo F. et al. Insulin sensitivity after metformin suspension in normal-weight women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(8): 3128-35.

10. Fleming R., Hopkinson Z.E., Wallace A.M., Greer I.A., Sattar N. Ovarian function and metabolic factors in women with oligomenorrhea treated with metformin in a randomized double blind placebo-controlled trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(2): 569-74.

11. Mahran A., Abdelmeged A., El-Adawy A.R., Eissa M.K., Shaw R.W., Amer S.A. The predictive value of circulating anti-Müllerian hormone in women with polycystic ovarian syndrome receiving clomiphene citrate: a prospective observational study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98(10): 4170-5.

12. Neagu M., Cristescu C. Anti-Müllerian hormone – a prognostic marker for metformin therapy efficiency in the treatment of women with infertility and polycystic ovary syndrome. J. Med. Life. 2012; 5(4): 462-4.

13. Vanky E., Stridsklev S., Heimstad R., Romundstad P., Skogøy K., Kleggetveit O. et al. Metformin versus placebo from first trimester to delivery in polycystic ovary syndrome: a randomized, controlled multicenter study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95(12): E448-55.

14. Welt C.K., Pau C.T., Keefe C., Duran J. Metformin improves glucose effectiveness, not insulin sensitivity: predicting treatment response in women with polycystic ovary syndrome in an open-label, interventional study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(5): 1870-8. doi: 10.1210/jc.2013-4021.

15. Conway G., Dewailly D., Diamanti-Kandarakis E., Escobar-Morreale H.F., Franks S., Gambineri A. et al. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology. Eur. J. Endocrinol. 2014; 171(4): P1-P29.

Поступила 08.09.2017

Принята в печать 22.09.2017

Об авторах / Для корреспонденции

Найдукова А.А., аспирант отделения гинекологической эндокринологии, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 675-00-97. E-mail: aleeshka@mail.ru
Ананьев Е.В., зав. 2-м родильным отделением ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (985) 767-97-77. E-mail: new_vision@mail.ru
Донников Андрей Евгеньевич, к.м.н., с.н.с. лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-13-41. Е-mail: a_donnikov@oparina4.ru
Чернуха Г.Е., зав. отделением гинекологической эндокринологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (985) 999-60-00. E-mail: c-galina1@yandex.ru

Для цитирования: Найдукова А.А., Ананьев Е.В., Донников А.Е., Чернуха Г.Е. Предикторы эффективности метформина при синдроме поликистозных яичников. Акушерство и гинекология. 2017; 11: 69-76.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.11.69-76

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь