Предикторы эффективности метформина при синдроме поликистозных яичников

Цель исследования. Выявить возможные клинические и эндокринно-метаболические предикторы эффективности терапии метформином (МФ) при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Материал и методы. В исследование включены 143 женщины с СПКЯ (средний возраст – 26,4±4,6 года, средний индекс массы тела – 23,8±4,8 кг/м2). Всем пациенткам проведена терапия МФ в дозе 1500 мг/сут в течение 6 месяцев. Все участницы исследования были разделены на группы: 1-ю составили 70 (53,1%) пациенток с полным эффектом от терапии, 2-ю – 48 (36,3%) пациенток, не ответивших на терапию МФ. Из анализа были исключены 14 (10,6%) пациенток с частичным эффектом от лечения. Исходно и через 6 месяцев терапии проведено комплексное обследование, включающее ультразвуковое исследование органов малого таза, определение уровней андрогенов в сыворотке крови, АМГ, ЛГ, ФСГ, проведение 2-часового глюкозо-толерантного теста с оценкой уровней глюкозы и инсулина. Результаты. Сравнительный анализ выявил более высокие уровни АМГ, общего тестостерона (Тобщ) и индекс соотношения андроидного и гиноидного жира (A/G) в группе без эффекта МФ. Прогностически благоприятными можно считать уровни АМГ менее 13,3 нг/мл, Тобщ менее 1,81 нг/мл и значение индекса A/G менее 0,9. После 6 месяцев терапии МФ снижение уровня андрогенов наблюдалось в 1-й группе (p<0,05), снижение уровня АМГ – в обеих группах. Заключение. Перед началом терапии МФ при СПКЯ показано комплексное обследование, включающее оценку гормонального профиля и композиционного состава тела. Прогнозирование ответа на терапию МФ возможно с помощью оценки уровней Тобщ, АМГ в сыворотке крови и индекса A/G, что позволит оптимизировать тактику ведения пациенток с СПКЯ.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) относится к числу наиболее распространенных эндокринных нарушений у женщин репродуктивного возраста. Согласно 3-му консенсусу по здоровью женщин с СПКЯ, его частота в общей популяции составляет 6–20% [1]. СПКЯ характеризуется функциональной яичниковой гиперандрогенией (ГА) и гиперсекрецией АМГ, ассоциированными с репродуктивными нарушениями (овуляторной дисфункцией и бесплодием), а также с метаболическими расстройствами (ожирением, инсулинорезистентностью (ИР), гиперинсулинемией (ГИ), нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), дислипидемией).

Высокая частота ГИ, нарушений углеводного обмена, их взаимосвязь с яичниковой ГА и ановуляцией послужили основанием для применения инсулиносенситайзеров в качестве альтернативной терапии СПКЯ. Наиболее изучено действие метформина (МФ). Считается, что коррекция репродуктивных нарушений на фоне терапии МФ опосредована повышением чувствительности тканей к инсулину, подавлением секреции инсулина В-клетками поджелудочной железы, нормализацией пиковой секреции ЛГ и снижением инсулин-зависимого синтеза андрогенов в клетках теки [2]. Имеются данные о том, что МФ способен оказывать прямой эффект на синтез половых стероидов, а также воздействовать на функцию клеток гранулезы, способствуя снижению уровня АМГ [3]. В настоящее время в ряде стран МФ рекомендован в качестве монотерапии с целью регуляции ритма менструаций при СПКЯ, в том числе у пациенток с индексом массы тела (ИМТ)<30кг/м2 и у пациенток, незаинтересованных или имеющих противопоказания к приему комбинированных оральных контрацептивов [4]. В последние годы МФ в комбинации с кломифена цитратом рассматривается, как 1-я линия терапии ановуляторного бесплодия у женщин с СПКЯ [5, 6]. Следует отметить, что эффективность МФ варьирует в широких пределах и не всегда определяется наличием ГИ или ожирения. Результаты проведенного нами ранее анализа показали, что эффективность терапии МФ сопоставима у пациенток с андрогенными и неандрогенным формами СПКЯ [7]. В литературе можно встретить данные о более высокой частоте восстановления овуляции и наступление беременности при фенотипах В и С [8]. Однако следует заметить, что сделанные авторами выводы основаны на статистически недостоверных результатах. По данным ряда зарубежных публикаций частота восстановления овуляции на фоне приема МФ выше у пациенток с исходно более низкими уровнями общего тестостерона (Тобщ) [9, 10]. К числу прогностических маркеров эффективности МФ и кломифена цитрата некоторые авторы относят уровень АМГ, который в настоящее время рассматривается, как перспективный диагностический критерий СПКЯ [11, 12]. В целом же вопрос значимости Тобщ, АМГ и других клинико-лабораторных параметров для прогнозирования оценки ответа на терапии МФ остается дискуссионным. Тогда как с клинической точки зрения крайне важна разработка предикторов ответа на терапию МФ для определения группы пациенток, резистентных к данному виду лечения.

Цель данного исследования – выявить возможные клинические и эндокринно-метаболические предикторы эффективности терапии МФ при СПКЯ.

Материал и методы исследования

В исследование включены 143 женщины с СПКЯ в возрасте от 18 до 35 лет (средний возраст – 26,4±4,6 года, средний ИМТ – 23,8±4,8 кг/м2). Критериями включения явились: наличие СПКЯ, установленного в соответствии с Роттердамскими критериями (2003 г.), незаинтересованность в гормональной контрацепции, отсутствие сопутствующей эндокринной и некомпенсированной экстрагенитальной патологии, а также гормональной терапии в течение 3 и более месяцев до вступления в исследование.

Всем пациенткам на 5–7-й день менструального цикла проводили ультразвуковое исследование органов малого таза на аппарате 2000 Toshiba SSA-240 (Япония) трансвагинальным конвексным датчиком частотой 7,5 Мгц. На 2–3-й день менструального цикла оценивалось содержание гормонов в сыворотке крови (ЛГ, ФСГ, Тобщ и свободного тестостерона (Тсв), андростендиона, глобулина, связывающего половые стероиды (ПССГ), пролактина, тиреотропного гормона ) иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе Immulite 2000 (Siemens, USA). Уровень АМГ в сыворотке крови измеряли методом ELISA с использованием тест-систем AMHGenIIELISA (BeckmanCoulter, USA).

В рамках данного исследования пациенткам проводили 2-часовой оральный глюкозотолерантный тест (ГТТ) с 75 г глюкозы с определением уровня инсулина натощак и дважды после углеводной нагрузки.

Композиционный состав тела оценивался методом двухэнергетической денситометрии по программе «Total Body Tissue Quantitation» на денситометре «Prodigy» фирмы «Lunar» (США). Определяли общее содержание жировой ткани в процентах от массы тела, распределение в отдельных анатомических областях, по андроидному или гиноидному типу, с расчетом соотношения андроидного и гиноидного жира (индекс A/G).

Контроль овуляции производился путем определения уровня прогестерона и эхографических признаков произошедшей овуляции на 20–24-й день менструального цикла.

В качестве инсулиносинсетайзера был выбран МФ (глюкофаж лонг, MerckSante, Франция), суточная доза составляла 1500 мг. Оценка эффективности терапии проводилась через 6 месяцев на основании результатов повторного клинико-лабораторного обследования, ...30кг/м2>

Найдукова А.А., Ананьев Е.В., Донников А.Е., Чернуха Г.Е.