Предикторы спонтанного пубертата и преждевременной недостаточности яичников у девочек с синдромом Тернера

Актуальность: Синдром Тернера является одной из наиболее частых аномалий половых хромосом, ассоциированных с преждевременной недостаточностью яичников. Фенотипические проявления часто не коррелируют с кариотипом синдрома Тернера, у 20% девочек определяется своевременное половое развитие, а у 5–10% и спонтанные менструации. В связи с этим актуален поиск значимых предикторов сохранной овариальной функции в данной когорте пациенток.
Цель: Оценить прогностические маркеры спонтанного пубертата и преждевременной недостаточности яичников у девочек с синдромом Тернера в зависимости от возраста и кариотипа.
Материалы и методы: Проведено ретроспективное исследование 122 девочек с синдромом Тернера в возрасте от 9 до 17 лет, наблюдавшихся во 2-м гинекологическом отделении ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Пациентки были разделены на группы по возрасту и варианту кариотипа с последующим ранжированием с учетом сохранности овариальной функции. Оценивались клинико-анамнестические данные, гормоны сыворотки крови, ультразвуковая характеристика гонад и молочных желез. 
Результаты: Спонтанный пубертат был у 49% пациенток, из их числа у 11% – менархе в среднем в 12,62 (0,37) лет, но у 41% признаки полового созревания отсутствовали. При обследовании у 81% пациенток была диагностирована преждевременная недостаточность яичников. Не найдено взаимосвязи риска отсутствия спонтанного полового развития с набором хромосом, в том числе с Х-моносомией, однако риск преждевременной недостаточности яичников был ассоциирован с плоидностью X-хромосомы. Риск выявления уровня ФСГ>25 МЕ/л имел обратную выраженную корреляцию с объемом яичников, повышаясь при значении показателя <1,29 см3.
Заключение: Несмотря на кариотип и особенности полового развития, у пациенток с синдромом Тернера обязательно должен оцениваться овариальный резерв, начиная с допубертатного возраста, с учетом динамики уровней гормонов крови и объема яичников при ультразвуковом исследовании, являющегося ценным маркером риска недостаточности яичников в данной когорте пациентов.

Вклад авторов: Уварова Е.В., Турчинец А.И. – концепция и дизайн исследования, анализ данных; Мамедова Ф.Ш., Кумыкова З.Х. – сбор и обработка материала; Турчинец А.И. – написание текста; Уварова Е.В., Кумыкова З.Х. – редактирование. 
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено Этическим Комитетом ФГБУ 
«НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Турчинец А.И., Уварова Е.В., Кумыкова З.Х., Мамедова Ф.Ш. Предикторы спонтанного пубертата и преждевременной недостаточности яичников у девочек с синдромом Тернера.
Акушерство и гинекология. 2024; 12: 86-93
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.239

Наиболее распространенной причиной преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) у девочек-подростков являются аномалии половых хромосом, в том числе синдром Тернера (СТ) с частотой заболевания 1:2500 живорожденных женского пола [1, 2]. Кариотип при СТ у половины девочек представлен Х-моносомией (45,X), около 15–25% приходится на мозаицизм 45,X/46,XX, а остальные – на структурные аномалии X-хромосомы и различные мозаичные варианты (45,X/46,X,i(Xq); 45,X/47,XXX; 45,X/46,X,del(Xp); 45,X/46,X,r(X); 45,X/46,XY и пр.) [3]. Вероятность спонтанного пубертата (СП) при СТ низкая: лишь у 20% девочек определяется спонтанное телархе, у 16% – менархе и только у 5–10% наблюдаются регулярные менструации [4–6]. Вероятность спонтанных беременностей у женщин с СТ составляет около 2% и выше при мозаичном кариотипе, однако в литературе имеются единичные сообщения о возникновении спонтанных беременностей у женщин с Х-моносомией, в том числе у пациенток без СП в анамнезе, что указывает на то, что овариальный резерв (ОР) может снижаться независимо от периферического кариотипа [7–9].

За последние 14 лет в мировой практике активно изучались различные лабораторные маркеры ОР у пациенток с СТ и их пороговые значения для предикции СП и ПНЯ [10–15]. Однако, в соответствии с клиническими рекомендациями по ведению пациенток с СТ 2024 г., результаты ультразвукового исследования органов малого таза у девочек с СТ еще не доказали свою пользу в качестве маркера СП. Более того, до сих пор нет публикаций, оценивающих объем яичников в качестве предиктора ПНЯ при СТ [3, 15, 16]. Во многих работах имеются противоречивые данные относительно влияния самого кариотипа на частоту СП. Lunding S.A. et al. (2015) [12] и Hankus M. et al. (2018) [16] сообщили, что у девочек с Х-моносомией шанс спонтанного полового созревания значительно ниже, чем при других вариантах кариотипа. Напротив, Wang J. et al. в 2023 г. не выявили корреляции кариотипов с наличием СП у пациенток этой когорты [15]. Рекомендованные сроки оценки ОР и консультирования относительно репродуктивных возможностей также разнятся. Oktay K. et al. (2016) рекомендуют проводить диагностику как можно раньше, начиная с периодов новорожденности и младенчества [17], Fitz V.W. et al. (2021) – в возрасте 10–12 лет [18]. В Российских клинических рекомендациях 2014 г. указано, что исследование уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) следует выполнять в возрасте 13–14 лет перед началом эстрогенотерапии [19], в то время как в 2024 г. Европейской ассоциацией эндокринологов было предложено оценивать уровень гонадотропинов и антимюллерова гормона (АМГ) в 8–9 лет или даже раньше [3].

Таким образом, изучение предикторов и сроков ПНЯ в данной когорте пациентов является актуальной задачей, позволяющей оптимизировать оценку репродуктивных прогнозов у девочек с СТ.

Цель исследования: оценить прогностические маркеры спонтанного СП и ПНЯ у девочек с СТ в зависимости от возраста и кариотипа.

Материалы и методы

Проведено ретроспективное исследование 122 девочек в возрасте от 9 до 17 лет включительно с подтвержденным по результату цитогенетического исследования СТ без Y-хромосомы в кариотипе, без оперативных вмешательств на яичниках в анамнезе и не принимавших гормональную и гонадотоксичную терапию. Все девочки проходили стационарное обследование для решения вопроса о необходимости начала терапии половыми стероидными гормонами во 2-м гинекологическом отделении ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России в период с 2001 г. по 2021 г. Для оценки взаимосвязи сохранной овариальной функции с возрастом и кариотипом пациентки были поделены на группы: группа А – девочки с моносомным кариотипом <12 лет (n=8), группа В – с мозаичным кариотипом или структурными аномалиями Х-хромосомы <12 лет (n=7), группа С – с моносомным кариотипом ≥12 лет (n=53), группа D – с мозаичным кариотипом или структурными аномалиями Х-хромосомы ≥12 лет (n=54)). Соотношение различных кариотипических вариантов в группах B и D было представлено мозаичным кариотипом с клонами клеток 45,X/46,XX со структурной аномалией одной X-хромосомы – 50% (n=31); кариотипом 46,ХХ со структурной аномалией одной Х-хромосомы – 32% (n=20); мозаичным кариотипом без структурных аномалий Х-хромосомы (45,X/46,ХХ, 45,X/47,ХХХ, 45,X/46,ХХ/47,ХХХ) – 18% (n=11). Первым этапом проводилась статистическая обработка данных в выделенных группах с последующим сравнением показателей между группами пациенток, сопоставимых по возрасту или кариотипу (A–B, A–C, B–D, C–D).

На втором этапе с целью выявления клинико-инструментальных прогностических признаков ПНЯ все девочки дополнительно были поделены на 3 группы: группа I – девочки со СП и ФСГ<25 МЕ/л (n=23), группа II – девочки со СП в анамнезе, но остановкой полового развития и ФСГ>25 МЕ/л (n=36), группа III – девочки без инициации СП и ФСГ>25 МЕ/л (n=62) [20, 21].

Пациенткам проводилась оценка клинико-анамнестических данных (анамнеза жизни и заболевания, клинич...

Турчинец А.И., Уварова Е.В., Кумыкова З.Х., Мамедова Ф.Ш.