Акушерство и Гинекология №11 / 2020
Предотвращение преждевременного пика лютеинизирующего гормона гестагеном в модифицированном протоколе овариальной стимуляции программ вспомогательных репродуктивных технологий
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
В стандартных схемах овариальной стимуляции используют гонадотропин в сочетании с аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) для предотвращения преждевременного пика лютеинизирующего гормона (ЛГ), что улучшает исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), оптимизируя количество извлекаемых ооцитов и синхронизацию эндометрия к переносу эмбрионов. Однако у аналогов ГнРГ есть множество недостатков: неудобство в применении (препарат должен быть точно приготовлен и требует подкожной инъекции), стоимость и различные побочные эффекты. Это вызвало интерес к поиску медицинских альтернатив. Современные технологии криоконсервации, стратегия сегментации цикла для отсроченного переноса эмбриона позволяют рассмотреть новые подходы к стимуляции яичников без ограничений, связанных с воздействием на эндометрий и рисками, зависящими от синдрома гиперстимуляции яичников. В настоящее время предложена стратегия овариальной стимуляции, когда вместо аналога ГнРГ назначают гестаген, а витрификация ооцитов (эмбрионов) устраняет возможные вредные эффекты на восприимчивость эндометрия. Преимуществами этого подхода являются удобство применения, пероральное назначение, доступность и отсутствие побочных реакций.
Заключение. Использование гестагенов для подавления выброса эндогенного ЛГ может стать первым выбором для стимуляции яичников с планируемой криоконсервацией ооцитов или эмбрионов, преимплантационным генетическим тестированием, в донорских циклах, а также в протоколах стимуляции яичников в лютеиновую фазу менструального цикла или при двойной стимуляции суперовуляции, которые всегда требуют последующей криоконсервации биологического материала.
Стимуляция яичников является неотъемлемой частью протоколов ЭКО/ИКСИ. Получение когорты из 10–15 ооцитов позволяет отобрать качественный эмбрион для последующего переноса в полость матки и увеличить шансы наступления беременности. Экзогенное введение гонадотропинов стимулирует одновременное созревание нескольких фолликулов, вызывая повышение концентрации эстрадиола и создавая условия для преждевременного пика лютеинизирующего гормона (ЛГ), что негативно отражается на результативности лечебного цикла [1].
В настоящее время стандартная практика предотвращения преждевременного пика ЛГ, возникающего приблизительно в 20% циклах стимуляции яичников, заключается в назначении аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (агонистов и антагонистов) с целью супрессии функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы [1].
Агонисты ГнРГ (аГнРГ) связываются с рецепторами в гипофизе и вызывают на первом этапе высвобождение большого количества гипофизарного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ЛГ, далее в результате постоянной чрезмерной стимуляции гипофиз становится невосприимчивым к стимулирующим импульсам аГнРГ, и возникает состояние десенситизации гипофиза, в результате чего снижается концентрация гонадотропинов и предотвращается преждевременный пик ЛГ [2].
Антагонисты ГнРГ (антагГнРГ) быстро подавляют секрецию гонадотропинов гипофиза путем конкурентного связывания с рецепторами ГнРГ. Прекращение введения антагГнРГ ведет к быстрому восстановлению оси гипофиз–яичники, так как рецепторы гипофиза остаются в этом случае интактными [2].
Однако использование аналогов Гн-РГ в протоколах ЭКО/ИКСИ может быть связано с некоторыми нежелательными эффектами. Так, протокол с аГнРГ сопряжен не только с повышенным риском синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), но и образованием фолликулярных кист. Ежедневное длительное введение препарата, симптомы гипоэстрогении, а также повышенная стоимость лечения не всегда приемлемы для пациенток.
Преимуществами протоколов с антагГнРГ являются меньшая продолжительность лечения и количества инъекций, что делает их более удобными для женщин. Протоколы с антагГнРГ предоставляют уникальные возможности для профилактики СГЯ, когда в качестве триггера овуляции вводится не человеческий хорионический гонадотропин, который потенцирует пролонгированную экзогенную ЛГ-активность, а агонист ГнРГ, вызывающий финальное созревание фолликулов коротким эндогенным пиком ЛГ, что сводит к минимуму риск развития этого тяжелого осложнения [3].
Сравнительная эффективность протоколов с аГнРГ и антагГнРГ обсуждалась долгое время. На сегодняшний день показано, что, несмотря на большее количество ооцитов и эмбрионов, получаемых в протоколах с аГнРГ, показатели живорождений не различаются в зависимости от типа протокола [4].
Однако удобство протоколов с антагГнРГ, заключающееся в меньшем количестве инъекций препарата, меньшей продолжительности лечения и более низкой его стоимости, сопряжено с нежелательным эффектом преждевременного пика ЛГ, регистрируемого у 0,34–38% женщин, что создает предпосылки для поиска подходов к оптимизации этих протоколов для улучшения исходов лечения [5].
В естественном менструальном цикле яичники регулируют гипоталамо-гипофизарную систему через механизмы позитивной и негативной обратной связи [6]. Эндогенный прогестерон, вырабатываемый желтым телом, ингибирует пиковый выброс ЛГ в лютеиновую фазу цикла [7].
Этот естественный механизм и появление эффективных методов криоконсервации ооцитов и эмбрионов позволили исследователям предложить использовать препараты прогестерона с целью предотвращения преждевременной овуляции в протоколах ЭКО [8].
Препараты прогестерона вводят перорально, они обладают более низкой стоимостью, в отличие от более дорогих антагГнРГ, которые требуют подкожного введения [7]. Однако при использовании прогестерона с целью предотвращения преждевременного пика ЛГ неизбежной становится сегментация цикла, поскольку развитие эмбриона и восприимчивость эндометрия десинхронизируются несвоевременным воздействием прогестерона. П...
