Преэклампсия и HELLP-синдром как проявление тромботической микроангиопатии

Тромботическая микроангиопатия представляет собой одно из наиболее тяжело протекающих тромботических осложнений, характеризующееся поражением микрососудов различных органов и сопровождающееся тромбоцитопенией и гемолитической анемией. Термин тромботическая микроангиопатия вобрал в себя несколько нозологий, для которых характерны разные механизмы возникновения микротромбоза. В настоящее время к тромботической микроангиопатии относят тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), гемолитико-уремический синдром (ГУС), гепарин-индуцированную тромбоцитопению, HELLP-синдром. Одним из важнейших триггеров возникновения тромботической микроангиопатии является беременность. Этот факт открывает широкие перспективы в изучении патогенеза тромботической микроангиопатии в контексте физиологических изменений гемостаза во время беременности. В то же время открытие молекулярных механизмов тромботической микроангиопатии позволяет по-новому взглянуть на патогенез тромботических осложнений, связанных с беременностью, а также на патогенез так называемых плацентарных акушерских осложнений, в том числе тяжелых форм преэклампсии.

Понятие о тромботической микроангиопатии и тромботической тромбоцитопенической пурпуре

В настоящее время тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС) рассматриваются как проявления тромботической микроангиопатии. Тромботическая микроангиопатия морфологически проявляется утолщением стенок сосудов микроциркуляторного русла (преимущественно капилляров и артериол), отеком и слущиванием эндотелиальных клеток от базальной мембраны, образованием тромбоцитарных сгустков и частичной или полной обструкцией просвета пораженного сосуда, при этом периваскулярное воспаление не характерно, а тромбы состоят почти исключительно из тромбоцитов. Обструкция просвета сосудов приводит к развитию ишемии и инфарктов органов. Характерным признаком тромботической микроангиопатии является тромбоцитопения и гемолитическая анемия, что связано с потреблением и разрушением тромбоцитов и эритроцитов в микроциркуляторном русле [1, 2].

ТТП характеризуется тромбоцитопенией, микроангиопатической анемией, лихорадкой, поражением почек и неврологической симптоматикой. Неврологические проявления ТТП крайне разнообразны и варьируют от небольших нарушений поведения и затуманенности сознания до выраженных сенсорно-моторных нарушений, афазии, судорог и комы. Кроме того, при ТТП могут наблюдаться боли в животе, панкреатит, гематурия, нарушения сердечного ритма, нарушения зрения. Для ГУС также характерна тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия, но с преимущественным поражением почек.

После внедрения терапии свежезамороженной плазмой и значительного снижения летальности у больных ТТП удалось проследить дальнейшую судьбу этих пациентов, и стало очевидно, что этиология ТТП характеризуется значительным разнообразием, как и дальнейшее течение этого заболевания. В настоящее время выделяют наследственную (семейную, врожденную) форму ТТП, которая носит название синдрома Апшоу–Шульмана и обусловлена генетическим дефектом протеазы vWF – ADAMTS-13, и приобретенную форму ТТП, обусловленную формированием антител к ADAMTS-13 или ее ингибитора [3]. Мутации в гене ADAMTS-13 вызывают значительное снижение уровня этого фермента в плазме крови или выраженное нарушение его активности. При тяжелом генетически обусловленном дефиците ADAMTS-13 эпизоды ТТП могут начаться с раннего детства, однако у ряда больных заболевание может долго себя не проявлять вплоть до воздействия какого-либо сильного провоцирующего фактора. Например, триггером для развития первого эпизода ТТП у таких больных может стать беременность, различные инфекционные заболевания и септические состояния, сопровождающиеся массивным выбросом провоспалительных цитокинов, а также прием оральных контрацептивов, так как содержащиеся в них эстрогены стимулируют выброс ультравысокомолекулярных мультимеров vWF из эндотелиоцитов. У ряда больных с выраженным наследственным дефицитом ADAMTS-13 (активность ADAMTS-13 в плазме крови менее 5–10%) ТТП принимает хроническое рецидивирующее течение с рождения, а ведущим синдромом становится прогрессирующая почечная недостаточность. При редкой врожденной форме ТТП рецидивы могут возникать каждые 3–4 недели. Такую форму заболевания часто называют хронической рецидивирующей ТТП. У двух третей больных с относительно более распространенной приобретенной формой ТТП в случае успешной терапии повторные эпизоды не возникают, тогда как у трети больных развиваются рецидивы [4]. Когда именно разовьется рецидив, предсказать невозможно. Период ремиссии может длиться от нескольких дней до десятков лет, однако наиболее часто рецидив развивается в течение года после первого эпизода ТТП. Триггером к развитию рецидива могут служить беременность, хирургическое вмешательство, инфекция, вакцинация.

В настоящее время принята следующая классификация тромботических микроангиопатий (табл. 1).

Молекулярные основы патогенеза тромботической микроангиопатии

Moake и соавт. в 1982 г. впервые выявили аномальные мультимерные комплексы vWF у пациентов с ТТП и сделали предположение о возможной роли vWF в патогенезе ТТП [5]. Характерным признаком ТТП является дефицит плазменной протеазы, расщепляющей мультимеры vWF – ADAMTS-13. При семейных формах ТТП наблюдается наследственный дефект этого фермента, в то время как приобретенные формы ТТП характеризуются наличием антител-ингибиторов vWF-протеазы [6].

Фактор Виллебранда представляет собой высокомолекулярный мультимер, образующийся при полимеризации мономерных субъединиц с молекулярной массой 225 кДа в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах и накапливающийся в тельцах Weibel-Palade в эндотелиальных клетках и а-гранулах тромбоцитов. Эти ультравысокомолекулярные мультимеры vWF (ULVWF) секретируются активированными эндотелиоцитами наподобие «лент». В норме эти «ленты» высокомолекулярных комплексов vWF сразу после э...

Макацария А.Д., Акиньшина С.В., Бицадзе В.О.