Преимплантационный генетический скрининг у супружеских пар с дисморфизмами ооцитов: анализ затраты – эффективность

Актуальность. Различные дисморфизмы ооцитов у женщин ассоциированы с повышенным уровнем анеуплоидии в половых клетках и, как следствие, с повышенным риском анеуплоидии эмбрионов.
Цель исследования. Сравнить клинико-экономическую эффективность экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с последующей пренатальной генетической диагностикой и ЭКО с преимплантационным генетическим скринингом (ЭКО/ПГС) методом FISH для предотвращения рождения детей с анеуплоидиями у пар с различными видами дисморфизмов ооцитов.
Дизайн. Сравнение ЭКО и ЭКО/ПГС методом FISH для поиска наименее затратной и максимально эффективной (рождение здорового = эуплоидного ребенка) методики было выполнено методом анализа принятия решений.
Материалы. Бесплодные пары с цитоплазматическими дисморфизмами и экстрацитоплазматическими дисморфизмами ооцитов.
Методы. ЭКО или ЭКО/ПГС методом FISH.
Первичная конечная точка. Затраты на рождение 1 здорового (эуплоидного) новорожденного.
Результаты. Используя оценочную модель затрат и вероятностей, установили, что у бесплодных пар с экстрацитоплазматическими дисморфизмами ооцитов вероятность рождения эуплоидного ребенка составила 28% при лечении бесплодия методом ЭКО по сравнению с 15% при лечении бесплодия методом ЭКО/ПГС. У бесплодных пар с цитоплазматическими дисморфизмами ооцитов у женщин вероятность рождения эуплоидного ребенка составила 15% при лечении бесплодия методом ЭКО по сравнению с 21% при лечении бесплодия методом ЭКО/ПГС (FISH). ЭКО/ПГС стала бы доминирующей стратегией, если бы вероятность наступления беременности возросла до 26% по сравнению с исходной вероятностью 21%, а стоимость ее снизилась до 126 238 руб. по сравнению с исходными 188 909 руб.
Заключение. ЭКО является более клинико-экономически эффективным методом лечения бесплодия у супружеских пар с дисморфизмами ооцитов. У пар с цитоплазматическими дисморфизмами ЭКО с применением ПГС методом FISH может стать более экономически выгодным в случае снижения стоимости ПГС.

Анеуплоидии (изменения числа хромосом) являются самыми распространенными вариантами хромосомных аномалий у человека, а также основной генетической причиной потерь беременности и рождения детей с врожденными дефектами, как при естественном зачатии, так и при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Хотя эмбрионы с анеуплоидиями, как правило, останавливаются в развитии до имплантации, или такие беременности самопроизвольно прерываются на очень ранних сроках гестации, некоторые трисомии (а именно трисомии 13, 18, 21-й и половых хромосом) совместимы с жизнеспособностью эмбриона. Беременности анеуплоидными эмбрионами приводят к рождению детей с врожденными аномалиями развития.

Преимплантационный генетический скрининг (ПГС) был разработан с целью селекции генетически полноценных эмбрионов, увеличения эффективности программ экстракорпорального оплодотворения/интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ЭКО/ИКСИ) и профилактики рождения детей с хромосомными нарушениями.

В качестве материала для генетического исследования могут быть использованы первое или второе полярное тельце ооцитов [1, 2], один или два бластомера эмбриона 3 суток культивирования [3, 4], или клетки трофоэктодермы эмбриона на стадии бластоцисты [5, 6]. В качестве метода исследования в настоящее время используют следующие технологии: полимеразную цепную реакцию (ПЦР), флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH), а также метод сравнительной геномной гибридизации (СГГ от англ. CGH – comparative genomic hybridization). Наиболее доступной и потому распространенной в клинической практике методикой является FISH-диагностика бластомеров эмбрионов. Основным ограничением FISH-методики является возможность анализа небольшого числа хромосом в образце, поскольку применение большого числа красителей повышает вероятность диагностической ошибки. Поэтому анализу подвергаются хромосомы, с которыми связаны наиболее часто встречающиеся аномалии (13, 18, 21, а также половые хромосомы) [7, 8].

Исследования гаметогенеза у человека показали, что оогенез более значительно подвержен ошибкам мейоза, чем сперматогенез [9]. По данным литературы, распространенность анеуплоидии по 13-й, 18-й, 21-й, X, Y хромосом в нормальной сперме не превышает 0,6% [10], а распространенность анеуплоидии по 24 хромосомам не превышает 5%, хотя при наличии патозооспермии, особенно тератозооспермии, распространенность анеуплоидии может возрастать в 4–5 раз [11, 12].

При этом средний уровень анеуплоидии в ооцитах, полученных в естественных циклах у молодых женщин, составляет около 20% [13]. Уровень анеуплоидии в ооцитах четко коррелирует с возрастом женщины, и у женщин старше 40 лет более половины ооцитов имеют хромосомные аномалии [14, 15]. Несмотря на то что источником анеуплоидного эмбриона с большей вероятностью является ооцит с аномальным хромосомным набором, морфологической оценке ооцитов уделяется значительно меньше внимания, чем селекции сперматозоида для оплодотворения методом ИКСИ. Морфологические аномалии ооцитов, или дисморфизмы, встречаются более чем в половине циклов ЭКО с применением стимуляции суперовуляции, и их наличие ассоциировано со снижением частоты наступления клинических беременностей и ухудшением перинатальных исходов [16, 17].

И хотя в ооцитах с дисморфизмами наблюдается более высокий уровень анеуплоидии, по сравнению с морфологически нормальными клетками [18, 19] все зрелые ооциты подвергаются оплодотворению, а культивирование и морфологическая оценка эмбрионов производится без связи с исходной морфологией ооцита.

В связи с этим целью нашего исследования было сравнение клинико-экономической эффективности ЭКО с последующей пренатальной генетической диагностикой и ЭКО с ПГС методом FISH для предотвращ...

Долгушина Н.В., Сыркашева А.Г., Макарова Н.П., Казакова В.В., Беднягин Л.А., Калинина Е.А.