Преждевременная менопауза у больных системной красной волчанкой: факторы риска, роль терапии цитостатиками

Представлены факторы риска и патогенез преждевременной менопаузы у больных системной красной волчанкой. Специально обсуждена роль гонадотосичности цитостатиков, в частности циклофосфамида.

Системная красная волчанка (СКВ) – одно из наиболее распространенных ревматологических заболеваний, поражающее преимущественно женщин репродуктивного возраста. Значимой проблемой этого контингента больных остаются нарушения репродуктивной функции: бесплодие, синдром потери плода, преждевременная менопауза. Целью данной статьи стало рассмотрение вопроса развития преждевременной менопаузы (ПМ) у больных СКВ.

Под ПМ (синдром истощенных яичников, преждевременная яичниковая недостаточность) понимают прекращение менструаций (их отсутствие в течение 12 месяцев и более) в возрасте до 40 лет [1]. Выделяют также понятие ранней менопаузы, возраст развития которой составляет от 40 до 45 лет [2].

В основе патогенеза этого состояния лежит гибель фолликулярного аппарата яичников. Пониженная функция яичников обусловливает выраженную стойкую гипоэстрогению: уровень эстрадиола практически соответствует таковому у молодых женщин после овариэктомии. Уровень гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ) резко повышен: ФСГ в 3 раза превышает овуляторный пик, что используется для лабораторного подтверждения диагноза. К инструментальным методам исследования (УЗИ, осмотр при лапароскопии) относится отсутствие фолликулярного аппарата яичников. «Золотым» стандартом диагностики ПМ, несмотря на ее инвазивность, остается биопсия яичника.

Ведущими причинами ПМ считают хромосомные аномалии и аутоиммунные расстройства. Около 10–30 % женщин с ПМ страдают заболеваниями аутоиммунной природы (миастения гравис, аутоиммунный тиреоидит, СКВ, ревматоидный артрит, болезнь Крона) [3].

Развитие ПМ угрожает не только потерей фертильности, но и развитием остеопороза, ускоренного атеросклероза.

Частота ПМ при СКВ

По данным разных исследователей, ПМ развивается у 11–59 % пациенток с СКВ [4–8]. Столь существенные колебания частоты объясняются различиями популяций пациенток по возрасту и проводимой терапии, однако в любом случае частота этого состояния достаточно велика, чтобы привлечь внимание исследователей к данной проблеме.

Факторы риска ПМ при СКВ

Среди возможных факторов риска ПМ при СКВ рассматривают циркуляцию антиовариальных антител, активность основного заболевания, антифосфолипидный синдром, терапию цитостатиками, а из факторов, не связанных с СКВ, – курение, ожирение, эмоциональный стресс, вирусные инфекции.

Антиовариальные антитела

Предполагают, что ПМ может развиваться в исходе аутоиммунного оофорита [9], возникающего вследствие выработки специфических аутоантител к тканям яичника. В литературе встречаются сообщения о попытках лечения кортикостероидами пациенток с персистирующей аменореей в возрасте до 40 лет и морфологической картиной аутоиммунного оофорита как с положительным, так и с отрицательным результатами [10, 11]. Рандомизированное исследование по лечению ПМ (без уточнения ее этиологии) кортикостероидами показало отсутствие их эффективности [12], что, однако, не позволяет делать какие-либо выводы относительно аутоиммунного оофорита.

Существование антиовариальных антител показано многими авторами [13–16] при различных аутоиммунных заболеваниях. Определяют антитела к отдельным структурам яичника (гонадотропиновым рецепторам, corpus luteum), а также к его ткани в целом. Последний вариант методики – самый распространенный и имеет очень низкую специфичность: положительная реакция наблюдается у 38 % здоровых добровольцев [17].

У 15–22 % больных СКВ были обнаружены антитела к corpus luteum [15, 18]. В исследовании S.G. Pasoto и соавт. [15] наличие данных антител коррелировало с повышением уровня ФСГ крови, что является ранним признаком снижения яичниковой функции. В то же время другие исследователи в аналогичной работе подобной связи не обнаружили [18].

Неизвестно, является ли циркуляция подобных антител признаком активности основного заболевания? В единственном обнаруженном нами исследовании корреляции между активностью СКВ, измеренной с помощью SLEDAI, и циркуляцией антител к corpus luteum выявлено не было [18]. Не установлено также, какой именно антиген в составе желтого тела является мишенью данных антител.

В литературе отсутствуют исследования, в которых бы проводилось длительное наблюдение за женщинами, имеющими антиовариальные антитела, гистологически подтвержденный оофорит, и определялся бы возраст наступления у них менопаузы. Очевидно, что для дальнейшего уточнения роли антиовариальных антител в развитии ПМ необходимы длительные проспективные исследования.

Активность СКВ

Работы по изучению взаимосвязи активности СКВ с развитием ПМ немногочисленны, и результаты их неоднозначны, что, по-видимому, обусловлено рядом методологических трудностей. Прежде всего не во всех исследованиях возможно отделить вклад активности СКВ от последствий иммуносупрессивной терапии. Так, L.A. Gonzalez и соавт. [7] установили прямую взаимосвязь развития ПМ с активностью СКВ, измеренной с помощью индекса SLAM-R [7, 19]. В то же время в исследованиях других авторов подобной связи не отмечено [4–6, 20]. C.C. Mok и...

С.Ю. Серикова, Н.Л. Козловская, И.Н. Бобкова