Пренатальная диагностика танатофорной дисплазии

Танатофорная дисплазия (ТД) – это аутосомно-доминантное врожденное заболевание, связанное с первичной дисплазией костей. Причиной ТД являются патогенные варианты в гене FGFR3, кодирующем фактор роста фибробластов.
Описание: В статье описаны 2 клинических наблюдения ТД. В обоих случаях беременные были направлены на инвазивную пренатальную диагностику, в результате которой определен нормальный мужской кариотип плода. В первом случае при проведении УЗИ I триместра выявлен ряд маркеров хромосомных аномалий. Маркеров, позволяющих заподозрить скелетную дисплазию, не выявлено. При проведении УЗИ в сроке беременности 19–20 недель выявлены множественные врожденные пороки развития (МВПР), в том числе укорочение и искривление конечностей. В сроке беременности 36–37 недель в результате оперативного родоразрешения родился мальчик, имеющий МВПР: укорочение костей конечностей, гипоплазию грудной клетки, аномалии ребер и позвоночника, вторичную гипоплазию легких. Ребенок умер в неонатальном периоде. Во втором случае в сроке беременности 14–15 недель выявлены аномалии опорно-двигательного аппарата у плода: трубчатые кости рук и ног укорочены и деформированы, грудная клетка гипоплазирована, форма черепа – «клеверообразная». Было получено согласие пациентки на прерывание беременности.
Патогенные варианты в гене FGFR3 были выявлены при последующем исследовании ДНК, выделенной из ворсин хориона. В первом случае был выявлен вариант c.1948 A>G, во втором – с.742 С>T; оба варианта были ранее описаны, как патогенные.
Заключение: Подтверждение диагноза «танатофорная дисплазия» с помощью молекулярно-генетических методов исследования при наличии ультразвуковых признаков патологии скелета плода необходимо для уточнения наличия медицинских показаний для прерывания беременности и определения прогноза для будущего потомства в семье.

Вклад авторов: Лагутина О.В. – концепция и дизайн исследования, написание текста рукописи; Сумина М.Г. – анализ амбулаторных карт, написание текста рукописи; Кудрявцева Е.В. – поиск и анализ источников научной литературы, суммирование данных, написание текста рукописи; Мостова Н.В. – проведение ультразвукового исследования и описание эхограмм, написание текста рукописи; Дерябина С.С. – написание и редактирование текста рукописи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Исследование одобрено на заседании этического комитета ГБУЗ СО «Екатеринбургский клинический перинатальный центр» (протокол № 2 от 26.05.2023).
Согласие пациентов на публикацию: Пациентки подписали информированное согласие на публикацию своих данных и изображений.
Для цитирования: Лагутина О.В., Сумина М.Г., Кудрявцева Е.В., Мостова Н.В., Дерябина С.С. Пренатальная диагностика танатофорной дисплазии. Акушерство и гинекология. 2023; 11: 193-199
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.112

Скелетные дисплазии – это нарушения развития костной ткани, представляющие собой гетерогенную и сложную группу нарушений скелетогенеза. Современная классификация скелетных дисплазий выделяет 461 заболевание, суммарная частота которых составляет более чем 1:5000 [1, 2].

Танатофорная дисплазия (ТД) – это аутосомно-доминантное врожденное заболевание, связанное с первичной дисплазией костей, характеризующееся микромелией, макроцефалией и платиспондилией. Для данного заболевания характерны узкая грудная клетка, короткие ребра, недоразвитые легкие и увеличенная голова с большим лбом и выдающимися широко расставленными глазами [3, 4]. Частота ТД среди живорожденных в общей популяции составляет 1:33 000–1:47 000 [5]. Частота пренатального выделения выше и может достигать 1:12 000 [5]. Эпидемиологических данных по частоте встречаемости ТД в России в научной литературе не представлено. Большинство младенцев с ТД рождаются мертво­рожденными или умирают вскоре после рождения от дыхательной недостаточности [3], хотя есть сообщения о людях, проживших более 16 лет при существенной медицинской поддержке (все они являются тяжелыми инвалидами) [6, 7]. Описаны две основные формы ТД: ТД I и II типа. ТД I типа отличается наличием искривленных бедренных костей и уплощенных костей позвоночника (платиспондилия). ТД II типа характеризуется прямыми бедренными костями и черепом в форме клеверного листа [8, 9].

Основной причиной ТД на сегодняшний день считаются патогенные варианты в гене рецептора фактора роста фибробластов FGFR3. Это заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, практически все описанные случаи являются спорадическими [2]. Ген FGFR3 картирован на хромосоме 4p16.3 и состоит из 18 кодирующих экзонов. Белок, кодируемый FGFR3, является трансмембранным рецептором тирозинкиназы, связывающим факторы роста фибробластов (fibroblast growth factor receptor-3, OMIM#134934) [2, 10]. Патогенные варианты в гене FGFR3 приводят к сверхактивации рецептора, что ведет к ингибированию пролиферации хондроцитов и нарушению эндохондриальной оссификации [11] и может быть ассоциировано с ахондроплазией (Achondroplasia, OMIM #100800), гипохондроплазией (Hypochondroplasia, OMIM #146000,), ТД I и II типов (Thanatophoric dysplasia type I, OMIM #187600, Thanatophoric dysplasia type II, OMIM #187601), синдромом Крузона с черным акантозом (Crouzon syndrome with acanthosis nigricans, OMIM #612247), синдромом Мюнке (Muenke syndrome, OMIM #602849) и др.

Частота ТД составляет 0,2–0,5:10 000 живорождений [2]. Описано по крайней мере 11 различных патогенных вариантов FGFR3, которые были идентифицированы при TД I типа. Согласно общепопуляционным данным, наиболее частыми патогенными генетическими вариантами, ответственными за развитие ТД I, типа являются p.Arg248Сys и p.Tyr373Cys (NM_142000.5); эти патогенные варианты вместе составляют около 90% выявленных случаев [10]. У пациентов с TД II типа выявляется преимущественно аминокислотная замена FGFR3 p.Lys650Glu (К650Е), NM_142000.5, но в последние годы было описано несколько новых генетических вариантов [11, 12].

Цель исследования: обосновать необходимость проведения молекулярно-генетической пренатальной диагностики ТД у женщин с ультразвуковыми маркерами скелетных аномалий у плода с помощью описания клинических наблюдений.

Материалы и методы

Для описания клинических наблюдений использовалась медицинская документация двух женщин. Обе пациентки дали согласие на использование данных результатов обследования для научных исследований и публикации в научных изданиях в деперсонифицированном виде. Ретроспективное исследование одобрено на заседании этического комитета ГБУЗ СО «Екатеринбургский клинический перинатальный центр» (протокол № 2 от 26.05.2023).

Пациентки были направлены в ГАУЗ СО «Клинико-диагностический центр “Охрана здоровья матери и ребенка”» (КДЦ «ОЗМР»), г. Екатеринбург, в 2019–2020 гг. для проведения экспертного ультразвукового исследования (УЗИ) в комплексе пренатальной диагностики I триместра, при котором была обнаружена патология развития плода. Обеим женщинам было рекомендовано проведение инвазивной диагностики (аспирация ворсин хориона). Первоначально было проведено цитогенетическое исследование. Далее образцы ворсин хориона от плодов данных пациенток после инвазивной процедуры были доставлены в лабораторию молекулярной диагностики ГБУЗ СО «КДЦ «ОЗМР» и заморожены.

Методом прямого секвенирования по Сэнгеру ретроспективно осуществлен поиск патогенных вариантов в кодирующей области гена FGFR3. Геномную ДНК вы...

Лагутина О.В., Сумина М.Г., Кудрявцева Е.В., Мостова Н.В., Дерябина С.С.