Препарат долутегравир в терапии ВИЧ-инфекции

29.06.2015
2090

ВИЧ-инфекция является важнейшим социально значимым заболеванием в Российской Федерации, сложную эпидемиологическую ситуацию подтверждают статистические данные. Общее число зарегистрированных случаев заболевания на территории России составило 907 607 человек, выявлено 85 252 новых случая ВИЧ-инфекции среди граждан РФ, что на 6,9% больше, чем в 2013 году.

Единственный представитель второго поколения

ВИЧ-инфекция является важнейшим социально значимым заболеванием в Российской Федерации, сложную эпидемиологическую ситуацию подтверждают статистические данные. Общее число зарегистрированных случаев заболевания на территории России составило 907 607 человек, выявлено 85 252 новых случая ВИЧ-инфекции среди граждан РФ, что на 6,9% больше, чем в 2013 году (ВИЧ-инфекция в РФ на 31.12.2014 г., Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом, Москва, 2015). В течение 2014 года зафиксировано 24 416 летальных случаев среди пациентов с ВИЧ-инфекцией (на 9,1% больше, чем 2013 году). Таким образом, в России возрастает количество пациентов, нуждающихся в лечении, при этом увеличивается частота резистентности к антиретровирусным препаратам (АРВП). Учитывая социальную значимость заболевания, возрастает потребность в более эффективных, безопасных и экономически доступных лекарственных препаратах.

В России в 2014 году был зарегистрирован препарат Тивикай® (долутегравир, DTG), являющийся единственным представителем второго поколения ингибиторов интегразы ВИЧ (ИнИ). Препарат показан для лечения ВИЧ-1 инфекции у взрослых и у детей старше 12 лет с массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) /Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Тивикай®/.

Эффективность долутегравира была доказана в трех крупных международных многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях III фазы у пациентов без опыта АРТ (SINGLE, FLAMINGO и SPRING-2), включавших в себя данные более 2 тясяч пациентов. В этих исследованиях сравнивалась эффективность и безопасность схем АРТ, включавших долутегравир и препараты других классов (в SINGLE — эфавиренз; в FLAMINGO — дарунавир), а также схем, включавших два ИнИ разных поколений (SPRING-2). Во всех трех исследованиях приняли участие российские пациенты.

В двойное слепое плацебоконтролируемое исследование SINGLE были включены 833 взрослых пациента, ранее не принимавших АРТ, 414 из которых получали схему терапии DTG 50 мг один раз в сутки и абакавир/ламивудин (ABC/3TC) в виде комбинации фиксированных доз (КФД) один раз в сутки. Группа сравнения включала 419 пациентов, которые получали схему эфавиренз/тенофовира дизопроксил фумарат/эмтрицитабин (EFV/TDF/FTC) в виде КФД один раз в сутки. Первичной конечной точкой была доля участников с РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл на 48-й неделе лечения, с изначально определенным 10%-ным пределом не меньшей эффективности. По результатам 48-й недели схема DTG + ABC/3TC продемонстрировала статистически значимое превосходство над EFV/TDF/FTC по доле пациентов, достигших уровня РНК ВИЧ-1 <50 копий>

Быстрый вирусологический ответ

В открытом исследовании FLAMINGO (ING114915) долутегравир сравнивался с дарунавиром, бустированным ритонавиром (DRV/r), в сочетании с нуклеозидной основой в виде КФД на выбор исследователя (ABC/3TC или TDF/FTC) у 484 взрослых пациентов без опыта АРТ. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу приема DTG в дозе 50 мг один раз в сутки (n = 242) или группу DRV/r в дозе 800/100 мг один раз в сутки (n = 242). Уже на 8 неделе группа DTG продемонстрировала быстрый вирусологический ответ — доля пациентов с РНК ВИЧ-1 <50 копий> 100 тыс. копий/мл). Медиана изменения количества CD4 от исходного уровня до показателя на 96 неделе лечения была сопоставимой. Частота отклонения показателей липопротеидов второй степени тяжести к 96 неделе лечения была достоверно выше в группе DRV/r (22%) по сравнению с группой DTG (7%, р<0,001) [ Clotet B. et al., Lancet, 2014; 383:2222—31].

В исследовании SPRING-2 (ING113086) 822 взрослых пациента были рандомизированы в группу приема DTG в дозе 50 мг один раз в сутки (n = 411) или ралтегравира (RAL) в дозе 400 мг два раза в сутки (n = 411) в сочетании с нуклеозидной основой в виде КФД на выбор исследователя (ABC/3TC или TDF/FTC). Долутегравир показал сопоставимую с RAL вирусологическую эффективность к 48 неделе (88 и 85%), а также к 96 неделе (81 и 76%) исследования. Среди пациентов с исходным уровнем CD4 менее 200 клеток/мм3 вирусологический ответ был более выражен в группе DTG (71%), чем в группе RAL (56%). По иммунологической эффективности на 96 неделе оба препарата были сопоставимы (+276 клеток/мм3 в группе DTG и +264 клетки/мм3 в группе RAL). DTG и RAL продемонстрировали сопоставимый профиль переносимости и низкую частоту прерывания терапии к концу 96 недели в обеих группах [Raffi F. et al., Lancet, Infect. Dis., 2013; 13:927—35].

Во всех трех представленных исследованиях был показан беспрецедентный профиль резистентности: из 1222 пациентов без опыта терапии не было зарегистрировано ни одного пациента с развитием устойчивости к долутегравиру. При этом долутегравир преодолевает резистентность, развившуюся к препаратам других классов, что было продемонстрировано у пациентов с множественной резистентностью в исследовании SAILING (ING111762). В данном исследовании 715 пациентов с опытом приема АРТ, но не принимавших ранее препараты класса ИнИ, и резистентностью к более чем двум классам антиретровирусных препаратов (АРВП) были рандомизированы в группы лечения либо DTG 50 мг один раз в сутки, либо RAL 400 мг два раза в сутки в сочетании с оптимизированной базовой терапией (ОБТ), состоящей из не менее двух препаратов (включая по меньшей мере один активный). По результатам 48 недель лечения DTG демонстрирует статистически достоверное превосходство по эффективности над RAL (71 против 64%, p = 0,03) и сопоставимый иммунологический ответ (+162 клетки/мм3 в группе DTG и +153 клетки/мм3 в группе RAL). DTG продемонстрировал более высокий барьер резистентности, чем RAL, — доля пациентов с устойчивостью к ИнИ составила 1 и 5% соответственно [Cahn P. et al., Lancet, 2013;382(9893):700—708].

Анализ «влияния на бюджет»

Дальнейшие исследования, проводившиеся у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы первого поколения (VIKING-3), доказали эффективность и хорошую переносимость долутегравира в дозе 50 мг два раза в сутки у пациентов с продвинутой стадией заболевания [Eron J.J. et al., J. Infect. Dis. 2013;207:740—8]. Важным свойством препарата, позволяющим рекомендовать его для широкого внедрения в российскую клиническую практику, является низкий уровень межлекарственных взаимодействий. Долутегравир можно успешно сочетать практически со всеми препаратами, применяемыми для лечения сопутствующих и оппортунистических заболеваний (туберкулез, вирусные гепатиты и другие). Препарат удобен в применении, принимается 1 раз в сутки в дозировке 50 мг вне зависимости от приема жидкости и пищи, а также от состава пищи.

Благодаря обширной клинической базе и уникальным характеристикам долутегравир был включен в ведущие международные рекомендации [DHHS 2015, IAS-USA 2014, EACS 2014] в составе предпочтительного режима первой линии, а также для пациентов с опытом терапии.

С учетом представленных данных клинических исследований был проведен анализ экономической целесообразности внедрения долутегравира в российскую клиническую практику. В качестве модели был выбран анализ «влияния на бюджет» как основополагающий в современной системе фармакоэкономической оценки: данный вид анализа подразумевает оценку затрат, связанных с внедрением в реальную практику новой лечебной технологии или лекарственного средства с учетом эффективности.

Был определен временной горизонт исследования — 2010—2017 гг., который включал три первые года введения в практику нового препарата (2015—2017 гг.). Расчет прогноза потребности режимов RAL 400 мг 2 раза в сутки и DRV/r 600/100 мг 2 раза в сутки был произведен на основании уже состоявшихся закупок 2010—2014 гг., согласно данным базы аукционов «Курсор» [База «Курсор», http://cursor-is.ru]. Прогноз построен на основании анализа тенденций уже проведенных закупок и исследований рынка, проведенных маркетинговыми агентствами.

В связи с тем, что цены на препараты, зарегистрированные в списке жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, являются максимальными ограничивающими, тогда как цены закупок отличаются от региона к региону, для повышения применимости в практике в модели использовались средние цены на препараты RAL, DRV 600 мг, RTV капсулы 100 мг по завершенным электронным аукционам 2014 г. Гарантированная компанией-производителем цена на DTG составляет 24 063 руб. с НДС, что на 26% ниже цены RAL, представителя предшествующего поколения ингибиторов интегразы ВИЧ, и на 16% ниже стоимости DRV 600 мг.

При моделировании было принято, что эффективность режимов, содержащих DTG, RAL или DRV/r 600/100 мг, является сопоставимой, хотя DTG продемонстрировал в ряде исследований превосходство над этими препаратами.

При расчете затрат на закупку ралтегравира и дарунавира прогнозировалось увеличение потребности в годовых комплектах (на основании анализа 5-летнего тренда государственных закупок 2010—2014 гг.). Кроме того, допускалось снижение стоимости упаковки ралтегравира на 1,5% в год в результате проведения электронных аукционов, упаковки дарунавира — на 3% в год (дополнительное снижение ожидается в результате появления генерических препаратов).

Введение в практику нового ингибитора интегразы Тивикая ®(долутегравира) повлияет на уровень конкуренции и приведет в целом к снижению цен в данном сегменте препаратов. При расчете затрат принималось, что увеличивающаяся со временем потребность в годовых комплектах компенсировалась закупкой препарата долутегравир, имеющего более низкую стоимость годового комплекта.

Постепенное частичное замещение устаревших препаратов инновационным препаратом долутегравир обеспечит прямую экономию 513 млн рублей уже в первый год его введения в клиническую практику. Всего за три года прямая экономия может составить до 1,9 млрд рублей, что позволит дополнительно обеспечить годовыми курсами АРТ до 13 тысяч пациентов.

Основное отличие предложенной модели от других аналогичных моделей фармакоэкономического анализа состоит в ее практичности и максимальной приближенности к действительности. Одним из недостатков многих подходов моделирования является то, что они не учитывают возможный дисбаланс бюджетов, что в конечном итоге приводит к увеличению прямых затрат на рассматриваемый бюджет. На практике при повышении затрат на один вид бюджета (например, на бюджет антиретровирусных препаратов) экономия достигается в других сегментах бюджетов здравоохранения — лечении оппортунистических инфекций, снижении затрат на госпитализацию. Другой важный момент — это временной интервал, который в классических сложных моделях часто составляет от 5 до 30 лет. Для глобального взгляда на эпидемию эти временные интервалы, несомненно, важны, но для принятия практических решений в условиях ограниченных, строго распределенных запланированных бюджетов более целесообразен подход кратких временных рамок — от 1 года до 3 лет.

При проведении анализа не учитывалось снижение непрямых затрат: например, экономические потери от повышенной частоты метаболических нарушений на фоне DRV/r и развития резистентности на фоне RAL. Также не учитывались неосязаемые расходы, которые зачастую не имеют денежного выражения и сложны для подсчета, но играют важную роль в жизни пациента, например, удобство применения препарата, удовлетворенность терапией и другие.

Таким образом, результаты клинических исследований и проведенное моделирование показывают, что широкое применение препарата долутегравир (Тивикай®) клинически обосновано, так как он обладает рядом существенных преимуществ перед другими АРВП, и экономически целесообразно, так как позволяет повысить доступность нового поколения ингибиторов интегразы ВИЧ с получением существенной экономии.

Л.Ю. АФОНИНА, доцент кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургского медицинского университета им. И.И. Мечникова, ведущий специалист «Научно-практического центра профилактики и лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и детей» Минздрава России, кандидат медицинских наук

На правах рекламы

Ключевые слова

СПИДВИЧ-инфекция

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь