Препараты прямого противовирусного действия в лечении хронического гепатита С у диализных пациентов

27.09.2017
460

1 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ г. Москвы; Москва, Россия; 2 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; Москва, Россия

HCV-инфекция часто встречается среди больных, получающих лечение программным гемодиализом, характеризуется неблагоприятным прогнозом и высоким риском отторжения почечного трансплантата. Возможности лечения интерферонами HCV-инфекции в отношении таких больных ограничены, а эффективность противовирусной терапии на основе интерферона низкая.

Цель. изучить эффективность и безопасность асунапревира и даклатасвира для диализных больных HCV-инфекцией.

Материал и методы. Шесть пациентов (у 5 выраженный фиброз печени) получали даклатасвир (60 мг 1 раз в день) и асунапревир (100 мг 2 раза в день) в течение 24 недель. Критерии включения: выраженная стадия фиброза печени или ЦП класса А по Чайлд–Пью и/или присутствие в листе ожидания трансплантации почки. Для оценки эффективности определена сывороточная концентрация HCV-РНК. Контроль безопасности осуществлен путем определения АЛТ, АСТ, тромбоцитов. Обследование проведено на 2-й, 4, 8, 12, 24-й неделе непосредственно перед процедурой гемодиализа. Пациентов наблюдали в течение 12 недель после завершения ПВТ с последующей оценкой УВО, динамики фиброза печени, уровней АЛТ, АСТ и тромбоцитов.

Результаты. Причиной терминальной хронической почечной недостаточности (тХПН) у четырех пациентов служил хронический гломерулонефрит, один пациент страдал диабетической нефропатией, один – системной красной волчанкой. Три пациента имели аллотрансплантацию почки в анамнезе, четверо находились в листе ожидания. ЦП диагностирован у четырех пациентов, у одного – выраженная стадия фиброза печени (F3). У четырех выявлена портальная гипертензия в виде спленомегалии, у троих из них – варикозно-расшренные вены пищевода. У больных ЦП синтетичная функция печени была в норме. У четырех – тромбоцитопения. Все 6 (100%) пациентов достигли УВО. На фоне эрадикации HCV отмечены снижение уровня трансаминаз, нормализация тромбоцитов и уменьшение степени фиброза и жесткости печени.

Хроническая HCV-инфекция достаточно распространена среди пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), особенно при заместительной почечной терапии программным гемодиализом (ПГД) [1]. Распространенность HCV-инфекции у пациентов с тХПН высока среди больных, получающих лечение гемодиализом, и колеблется от 7,3 до 16,8% [2]. В России антитела к HCV выявляют у 11,3% больных, получающих заместительную почечную терапию [3]. В то же время отмечается снижение распространенности HCV-инфекции, что связано с введением рутинного серологического скрининга, активным применением эритропоэтина, осуществлением процедур по инфекционному контролю, а также с внедрением этиотропного лечения диализных пациентов.

HCV-инфекция у диализных больных характеризуется медленным прогрессированием, бессимптомным течением, низкой активностью аминотрансфераз и низкой вирусной нагрузкой [4–6]. Тем не менее HCV-инфекция у диализных пациентов ассоциируется с повышенным риском смерти от заболевания печени и сердечно-сосудистых осложнений [7, 8]. В то же время трансплантация почки в значительной степени изменяет течение вирусного гепатита С. Применение иммуносупрессивных препаратов в посттрансплантационном периоде приводит к значительному увеличению вирусной нагрузки и способствует быстрому формированию цирроза печени (ЦП). Увеличивается частота внепеченочных осложнений, а также HCV-индуцированного гломерулонефрита, что сокращает сроки функционирования донорского органа [9, 10]. HCV-инфекция не служит противопоказанием к трансплантации почки, т.к. она позволяет увеличивать отдаленную выживаемость больных [11]. Учитывая неблагоприятные последствия HCV-инфекции, эксперты KDIGO рекомендуют противовирусную терапию (ПВТ) HCV-инфицированным больным тХПН, находящимся в листе ожидания трансплантации почки [2].

До недавнего времени стандартом лечения HCV-инфекции у диализных пациентов считалась терапия интерфероном и рибавирином, эффективность которой не превышала 60% [12]. Частота нежелательных явлений и прекращения ПВТ диализными пациентами была выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. ПВТ больных тХПН на основе интерферона ассоциировалась с развитием тяжелой трудноконтролируемой анемии, которая требовала назначения высоких доз эритропоэтина и/или переливания эритроцитарной массы, что значительно удорожало ПВТ на основе интерферона. Лечение интерфероном и рибавирином было возможным только до трансплантации почки, т.к. после операции интерферон значительно увеличивает риск отторжения почечного трансплантата. Если же в диализный период удалось достичь эрадикации вируса, то после трансплантации почки рецидива HCV-инфекции не наблюдалось, несмотря на комбинированную иммуносупрессивную терапию [13].

В связи с этим необходимы безопасные и эффективные противовирусные препараты, которые можно было бы применять для лечения HCV-инфекции у диализных пациентов. Одной из первых безинтерфероновых и безрибавириновых схем ПВТ хронического гепатита С (ХГС) является комбинация препаратов прямого противовирусного действия ингибитора NS5A даклатасвира и ингибитора NS3-протеазы асунапревира [14]. Даклатасвир и асунаправир метаболизируются печенью и элиминируются с желчью, что позволяет применять их в отношении больных тХПН без коррекции дозировки [15, 16]. Данная схема имеет удобный режим применения: 2 раза в сутки независимо от приема пищи и процедур гемодиализа [17, 18]. К преимуществам можно отнести отсутствие рибавирина, а к относительным недостаткам, как у всех препаратов прямого действия, – это межлекарственные взаимодействия и потенциал лекарственной резистентности. Результаты первых клинических исследований, в которых участвовали в общей сложности 93 диализных пациента с хроническим гепатитом С, вызванным вирусом 1b-генотипа, показали высокую эффективность и хорошую переносимость 24-недельной комбинированной терапии даклатасвиром и асунапревиром (табл.1) [19–23]. Частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) через 12 недель после завершения противовирусной терапии достигла 83,3–100,0%, в т.ч. у больных компенсированным ЦП. Лечение хорошо переносилось и было безопасным. Среди нежелательных явлений можно выделить повышение трансаминаз, что расценивалось как гепатотоксичность препаратов прямо...

Список литературы

1. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin. Microbiol. Infect. 2011;17:107–115.

2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO clinical practice guidelines for the prevention, diagnosis, evaluation, and treatment of hepatitis C in chronic kidney disease. Kidney Int. Suppl. 2008;(109):1–99.

3. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998–2009 гг. (Отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии). Нефрология и диализ. 2013;1:106–107.

4. Yasuda K., Okuda K., Endo N., Ishiwatari Y., Ikeda R., Hayashi H, Yokozeki K., Kobayashi S., Irie Y. Hypoaminotransferasemia in patients undergoing longterm hemodialysis: clinical and biochemical appraisal. Gastroenterology. 1995;109(4):1296–1300.

5. Nakayama E., Akiba T., Marumo F., Sato C. Prognosis of antihepatitis C virus antibody-positive patients on regular hemodialysis therapy. J. Am. Soc. Nephrol. 2000;11(10):1896–1902.

6. Furusyo N., Hayashi J., Ariyama I., Sawayama Y., Etoh Y., Shigematsu M., Kashiwagi S. Maintenance hemodialysis decreases serum hepatitis C virus (HCV) RNA levels in hemodialysis patients with chronic HCV infection. Am. J. Gastroenterol. 2000;95(2):490–496.

7. Аришева О.С., Гармаш И.В., Котенко О. Н. Лечение HCV-инфекции у диализных пациентов. Клин. Фармакол. тер 2015;24(2):21–25.

8. Fabrizi F, Dixit V., Messa P. Impact of hepatitis C on survival in dialysis patients: a link with cardiovascular mortality? J. Viral. Hepat. 2012;19(9):601–607.

9. Dominguez-Gil B., Morales M. Transplantation in the patients with hepatitis C. Transpl. Int. 2009;22(12):1117–31.

10. Fabrizi F., Martin P., Dixit V., Messa P. Meta-analysis of observational studies: hepatitis C and survival after renal transplant. J. Viral. Hepat. 2014;21(5):314–324.

11. Ladino M., Pedraza F., Roth D. Hepatitis C virus Infection in Chronic Kidney Disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2016 Apr 19. pii: ASN.2016010030.

12. Fabrizi F., Dixit V., Messa P., Martin P. Antiviral therapy (pegylated interferon and ribavirin) of hepatitis C in dialysis patients: meta-analysis of clinical studies. J. Viral. Hepat. 2014;21:681–689.

13. Martin P., Fabrizi F. Hepatitis C virus and kidney disease. J. Hepatol. 2008;49(4):613–624.

14. Manns M., Pol S., Jacobson I.M., Marcellin P., Gordon S.C., Peng C.Y., Chang T.T., Everson G.T., Heo J., Gerken G., Yoffe B., Towner W.J., Bourliere M., Metivier S., Chu C.J., Sievert W., Bronowicki J.P., Thabut D., Lee Y.J., Kao J.H., McPhee F., Kopit J., Mendez P., Linaberry M., Hughes E., Noviello S. HALLMARK-DUAL Study Team. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet. 2014;384(9954):1597–1605.

15. Garimella T., Wang R., Luo W.L., Hwang C., Sherman D., Kandoussi H., Marbury T.C., Alcorn H., Bertz R., Bifano M. Single-dose pharmacokinetics and safety of daclatasvir in subject with renal function impairment. Antivir Ther. 2015;20(5):535–543.

16. Garimella T., He B., Luo W.L. Asunaprevir pharmacokinetics and safety in subjects with impaired renal function. Hepatology. 2013;58(10):430A.

17. Инструкция к медицинскому применению препарата Сунвепра®.

18. Инструкция к медицинскому применению препарата Даклинза®.

19. Suda G., Kudo N., Nagasaka A., Furuya K., Yamamoto Y., Kobayashi T., Shinada K., Tateyama M., Konno J., Tsukuda Y., Yamasaki K., Kimura M., Umemura M., Izumi T., Tsunematsu S., Sato F., Terashita K., Nakai M., Horimoto H., Sho T., Natsuizaka M., Morikawa K., Ogawa K., Sakamoto N. Efficacy and safety of daclatasvir and asunaprevir combination therapy in chronic hemodialysis patients with chronic hepatitis C. J. Gastroenterol. Doi: 10.1007/s00535-016-1162-8.

20. Toyoda H., Kumada T., Tada T., Takaguchi K., Ishikawa T., Tsuji K., Zeniya M., Iio E., Tanaka Y. Safety and efficacy of dual direct-acting antiviral therapy (daclatasvir and asunaprevir) for chronic hepatitis C virus genotype 1 infection in patients on hemodialysis. J. Gastroenterol. 2016 Mar 7.

21. Miyazaki R., Miyagi K. Effect and safety of daclatasvir-asunaprevir combination therapy for chronic hepatitis C virus genotype 1b-infected patients on hemodialysis. Ther. Apher. Dial. 2016 Apr. 21.

22. Sato K., Yamazaki Y., Ohyama T., Kobayashi T., Horiguchi N., Kakizaki S., Kusano M., Yamada M. Combination therapy with daclatasvir and asunaprevir for dialysis patients infected with hepatitis C virus. World J. Clin. Cases. 2016. March 16;4(3):88–93.

23. Uojima H., Kobayashi S., Hidaka H., Matsumoto S., Ohtake T., Kinbara T., Oka M., Yamanouchi Y., Kunieda T., Yamanoue H., Kanemaru T., Tsutsumi K., Fujikawa T., Hyun Sung J., Kako M. Virological response to daclatasvir and asunaprevir combination therapy for chronic hepatitis C virus genotype 1b infection in dialysis patients: a prospective, multicenter study. Renal. Replacement Therapy. 2017. 3:7. Doi:10.1186/s41100-016-0091-6.

24. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis. Journal of Hepatology. 2017;66:j153–194.

25. Ledinghen V., Vergniol J. Transient elastography (FibroScan) Gastroentérol. Clin. Bio. 2008;32, 58–67.

26. www.hep-druginteractions.org

27. Fabrizi F., Dixit V., Messa P., Martin P. Interferon monotherapy of chronic hepatitis C in dialysis patients: meta-analysis of clinical trials. J. Viral. Hepat. 2008;15(2):79–88.

28. Kalantar-Zadeh K., Kilpatrick R.D., McAllister C.J., Miller L.G., Daar E.S., Gjertson D.W., Kopple J.D., Greenland S. Hepatitis C virus and death risk in hemodialysis patients. J. Am. Soc. Nephrol. 2007;18(5):1584–1593.

29. Goodkin D.A., Bragg-Gresham J.L., Koenig K.G., Wolfe R.A., Akiba T., Andreucci V.E., et al. Association of comorbid conditions and mortality in hemodialysis patients in Europe, Japan, and the United States: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). J. Am. Soc. Nephrol. 2003;14(12):3270–3277.

30. Mathurin P., Mouquet C., Poynard T., Sylla C., Benalia H., Fretz C., Thibault V., Cadranel J.F., Bernard B., Opolon P., Coriat P., Bitker M.O. Impact of hepatitis B and C virus on kidney transplantation outcome. Hepatology. 1999;29(1):257–263.

31. Gordon C.E., Uhlig K., Lau J., Schmid C.H., Levey A.S., Wong J.B. Interferon treatment in hemodialysis patients with chronic hepatitis C virus infection: a systematic review of the literature and meta-analysis of treatment efficacy and harms. Am. J. Kidney Dis. 2008;51(2):263–277.

32. Ayaz C., Celen M.K., Yuce U.N., Geyik M.F. Efficacy and safety of pegylatedinterferon alpha-2a in hemodialysis patients with chronic hepatitis C. World J. Gastroenterol. 2008;14(2):255–259.

33. Колтунов С.С., Лузина Е.В., Малов И.В. Зубкин М.Л., Пирогова И.Ю., Рогачиков Ю.Е., Селютин А.А., Червинко В.И., Кокоева Ф.К., Русейкин В.М. Лечение ХГС у больных на программном гемодиализе; анализ многоцентровой программы наблюдения за пациентами, получавшими пегинтерферон альфа 2а. Нефрология и диализ. 2013;15(4):269–276.

34. Kumada H., Suzuki Y., Ikeda K., Toyota J., Karino Y., Chayama K., Kawakami Y., Ido A., Yamamoto K., Takaguchi K., Izumi N., Koike K., Takehara T., Kawada N., Sata M., Miyagoshi H., Eley T., McPhee F., Damokosh A., Ishikawa H., Hughes E. Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1b infection. Hepatology. 2014;59(6):2083–2091.

35. Manns M., Pol S., Jacobson I.M., Marcellin P., Gordon S.C., Peng C.Y., Chang T.T., Everson G.T., Heo J., Gerken G., Yoffe B., Towner W.J., Bourliere M., Metivier S., Chu C.J., Sievert W., Bronowicki J.P., Thabut D., Lee Y.J., Kao J.H., McPhee F., Kopit J., Mendez P., Linaberry M., Hughes E., Noviello S.; HALLMARK-DUAL Study Team. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet. 2014;384(9954):1597–1605.

36. McPhee F.., Suzuki Y, Toyota J., Karino Y., Chayama K., Kawakami Y., Yu M.L., Ahn S.H., Ishikawa H., Bhore R., Zhou N., Hernandez D., Mendez P., Kumada H. High sustained virologic response to daclatasvir plus asunaprevir in elderly and cirrhotic patients with hepatitis C virus genotype 1b without baseline NS5A polymorphisms. Adv. Ther. 2015 Jul;32(7):637–649.

37. Suzuki F., Sezaki H., Akuta N., Suzuki Y., Seko Y., Kawamura Y., Hosaka T., Kobayashi M., Saito S., Arase Y., Ikeda K., Kobayashi M., Mineta R., Watahiki S., Miyakawa Y., Kumada H. Prevalence of hepatitis C virus variants resistant to NS3 protease inhibitors or the NS5A inhibitor (BMS-790052) in hepatitis patients with genotype 1b. J. Clin. Virol. 2012;54(4):352–354.

38. Sevastianos V.A., Deutsch M., Dourakis S.P., Manesis E.K. Pegylated interferon-2b-associated autoimmune thrombocytopenia in a patient with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol. 2003;98:706–707.

39. Aizawa N., Enomoto H., Takashima T., Sakai Y., Iwata H., Ikeda H., Tanaka H., Iwata Y., Saito M., Imanishi H., Iijima H., Nishiguchi S. Thrombocytopenia in pegylated interferon and ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C. J. Gastroenterol. 2014;49:1253–1263.

40. Tada T., Kumada T., Toyoda H., Mizuno K., Sone Y., Kataoka S., Hashinokuchi S. Improvement of liver stiffness in patients with hepatitis C virus infection who received direct-acting antiviral therapy and achieved sustained virological response. J. Gastroenterol. Hepatol. 2017. Mar 15. doi: 10.1111/ jgh.13788.

41. Singh S., Facciorusso A., Loomba R., Falck-Ytter Y.T. Magnitude and kinetics of decrease in liver stiffness after anti-viral therapy in patients with chronic hepatitis C: a systematic review and meta-analysis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2017 May 4. pii: S1542-3565(17)30532-3. Doi: 10.1016/j. cgh.2017.04.038.

Поступила 26.07.2017

Принята в печать 05.09.2017

Received 26.07.2017

Accepter 05.09.2017

Об авторах / Для корреспонденции

Аришева О.С. – к.м.н., ассистент кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики ФГАОУ ВО РУДН, врач-терапевт
консультативно-диагностического нефрологического отделения ГБУЗ «ГКБ 52 ДЗМ»; Москва, Россия. E-mail: olga.arisheva@yandex.ru
Ларченко А.С. – ассистент кафедры госпитальной терапии с курсами эндокринологии, гематологии и клинической диагностики ФПКМР МИ РУДН, врач-
нефролог 3 нефрологического отделения ГБУЗ «ГКБ 52 ДЗМ»; Москва, Россия. E-mail: annanefro@mail.ru
Ушакова А.И. – врач нефролог высшей квалификационной категории, заведующая 3 нефрологическим отделением ГБУЗ «ГКБ 52 ДЗМ»; Москва, Россия.
Котенко О.Н. – к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии с курсом гематологии ФГАОУ ВО РУДН, главный внештатный специалист нефролог ДЗМ,
заместитель главного врача ГБУЗ «ГКБ 52 ДЗМ» по нефрологии; Москва, Россия. E-mail: olkotenko@yandex.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь

Статьи по теме

Все номера

Смотрите также