Препараты прямого противовирусного действия в лечении хронического гепатита С у диализных пациентов

HCV-инфекция часто встречается среди больных, получающих лечение программным гемодиализом, характеризуется неблагоприятным прогнозом и высоким риском отторжения почечного трансплантата. Возможности лечения интерферонами HCV-инфекции в отношении таких больных ограничены, а эффективность противовирусной терапии на основе интерферона низкая.

Цель. изучить эффективность и безопасность асунапревира и даклатасвира для диализных больных HCV-инфекцией.

Материал и методы. Шесть пациентов (у 5 выраженный фиброз печени) получали даклатасвир (60 мг 1 раз в день) и асунапревир (100 мг 2 раза в день) в течение 24 недель. Критерии включения: выраженная стадия фиброза печени или ЦП класса А по Чайлд–Пью и/или присутствие в листе ожидания трансплантации почки. Для оценки эффективности определена сывороточная концентрация HCV-РНК. Контроль безопасности осуществлен путем определения АЛТ, АСТ, тромбоцитов. Обследование проведено на 2-й, 4, 8, 12, 24-й неделе непосредственно перед процедурой гемодиализа. Пациентов наблюдали в течение 12 недель после завершения ПВТ с последующей оценкой УВО, динамики фиброза печени, уровней АЛТ, АСТ и тромбоцитов.

Результаты. Причиной терминальной хронической почечной недостаточности (тХПН) у четырех пациентов служил хронический гломерулонефрит, один пациент страдал диабетической нефропатией, один – системной красной волчанкой. Три пациента имели аллотрансплантацию почки в анамнезе, четверо находились в листе ожидания. ЦП диагностирован у четырех пациентов, у одного – выраженная стадия фиброза печени (F3). У четырех выявлена портальная гипертензия в виде спленомегалии, у троих из них – варикозно-расшренные вены пищевода. У больных ЦП синтетичная функция печени была в норме. У четырех – тромбоцитопения. Все 6 (100%) пациентов достигли УВО. На фоне эрадикации HCV отмечены снижение уровня трансаминаз, нормализация тромбоцитов и уменьшение степени фиброза и жесткости печени.

Хроническая HCV-инфекция достаточно распространена среди пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), особенно при заместительной почечной терапии программным гемодиализом (ПГД) [1]. Распространенность HCV-инфекции у пациентов с тХПН высока среди больных, получающих лечение гемодиализом, и колеблется от 7,3 до 16,8% [2]. В России антитела к HCV выявляют у 11,3% больных, получающих заместительную почечную терапию [3]. В то же время отмечается снижение распространенности HCV-инфекции, что связано с введением рутинного серологического скрининга, активным применением эритропоэтина, осуществлением процедур по инфекционному контролю, а также с внедрением этиотропного лечения диализных пациентов.

HCV-инфекция у диализных больных характеризуется медленным прогрессированием, бессимптомным течением, низкой активностью аминотрансфераз и низкой вирусной нагрузкой [4–6]. Тем не менее HCV-инфекция у диализных пациентов ассоциируется с повышенным риском смерти от заболевания печени и сердечно-сосудистых осложнений [7, 8]. В то же время трансплантация почки в значительной степени изменяет течение вирусного гепатита С. Применение иммуносупрессивных препаратов в посттрансплантационном периоде приводит к значительному увеличению вирусной нагрузки и способствует быстрому формированию цирроза печени (ЦП). Увеличивается частота внепеченочных осложнений, а также HCV-индуцированного гломерулонефрита, что сокращает сроки функционирования донорского органа [9, 10]. HCV-инфекция не служит противопоказанием к трансплантации почки, т.к. она позволяет увеличивать отдаленную выживаемость больных [11]. Учитывая неблагоприятные последствия HCV-инфекции, эксперты KDIGO рекомендуют противовирусную терапию (ПВТ) HCV-инфицированным больным тХПН, находящимся в листе ожидания трансплантации почки [2].

До недавнего времени стандартом лечения HCV-инфекции у диализных пациентов считалась терапия интерфероном и рибавирином, эффективность которой не превышала 60% [12]. Частота нежелательных явлений и прекращения ПВТ диализными пациентами была выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. ПВТ больных тХПН на основе интерферона ассоциировалась с развитием тяжелой трудноконтролируемой анемии, которая требовала назначения высоких доз эритропоэтина и/или переливания эритроцитарной массы, что значительно удорожало ПВТ на основе интерферона. Лечение интерфероном и рибавирином было возможным только до трансплантации почки, т.к. после операции интерферон значительно увеличивает риск отторжения почечного трансплантата. Если же в диализный период удалось достичь эрадикации вируса, то после трансплантации почки рецидива HCV-инфекции не наблюдалось, несмотря на комбинированную иммуносупрессивную терапию [13].

В связи с этим необходимы безопасные и эффективные противовирусные препараты, которые можно было бы применять для лечения HCV-инфекции у диализных пациентов. Одной из первых безинтерфероновых и безрибавириновых схем ПВТ хронического гепатита С (ХГС) является комбинация препаратов прямого противовирусного действия ингибитора NS5A даклатасвира и ингибитора NS3-протеазы асунапревира [14]. Даклатасвир и асунаправир метаболизируются печенью и элиминируются с желчью, что позволяет применять их в отношении больных тХПН без коррекции дозировки [15, 16]. Данная схема имеет удобный режим применения: 2 раза в сутки независимо от приема пищи и процедур гемодиализа [17, 18]. К преимуществам можно отнести отсутствие рибавирина, а к относительным недостаткам, как у всех препаратов прямого действия, – это межлекарственные взаимодействия и потенциал лекарственной резистентности. Результаты первых клинических исследований, в которых участвовали в общей сложности 93 диализных пациента с хроническим гепатитом С, вызванным вирусом 1b-генотипа, показали высокую эффективность и хорошую переносимость 24-недельной комбинированной терапии даклатасвиром и асунапревиром (табл.1) [19–23]. Частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) через 12 недель после завершения противовирусной терапии достигла 83,3–100,0%, в т.ч. у больных компенсированным ЦП. Лечение хорошо переносилось и было безопасным. Среди нежелательных явлений можно выделить повышение трансаминаз, что расценивалось как гепатотоксичность препаратов прямо...

О.С. Аришева, А.С. Ларченко, А.И. Ушакова, О.Н. Котенко