Рост распространенности сахарного диабета типа 2 (СД2) в мире приобрел характер “неинфекционной эпидемии”, и по прогнозам экспертов ВОЗ, число больных СД2 к 2025 г. должно достичь 380 млн человек [1]. Прогрессирование при СД макро- (поражение коронарных, церебральных и периферических сосудов) и микроваскулярных (диабетическая ретинопатия, нефро- и нейропатия) осложнений выводит его на 3-е место по причинам летальности после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Смертность от сердечно-сосудистых болезней лиц с СД2 в 3 раза выше, чем у населения в целом [2]. При этом в 80 % случаев причиной смерти являются атеросклеротические макроваскулярные осложнения [3]. В целом от заболеваний, обусловленных атеросклерозом, умирает больше больных СД, чем от всех других причин вместе взятых [4]. Причиной такого выраженного поражения сосудистого русла в настоящее время считают гипергликемию. Метаанализ 20 различных исследований, включивших 95 783 пациента, наблюдаемых в течение 12 лет, позволил сделать вывод о том, что глюкоза является таким же фактором риска для развития атеросклероза и острой сердечно-сосудистой летальности, как и уровень общего холестерина, а также артериального давления [5].
Ставшие классикой результаты исследования UKPDS [6] и Kumamoto [7], показавшие роль гликемического контроля в снижении риска прогрессирования диабетических сосудистых осложнений, подтвержденные серией недавних крупных рандомизированных исследований, таких как ADOPT [8], ADVANCE [9], PROACTIVE [10], в комбинации с недавно опубликованными данными длительного (10-летнего) наблюдения за пациентами, участвовавшими в исследованиях DCCT/EDIC [11], UKPDS [12] и Steno-2 study [13], послужили основанием для создания международного консенсуса по лечению СД2, в котором уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) < 6,5 % признан в качестве конечной цели в лечении этого заболевания.
Современные рекомендации по более агрессивному подходу к достижению целевого уровня гликемического контроля были, тем не менее, пересмотрены в связи с увеличением риска острой сердечно-сосудистой летальности при попытке добиться целевого уровня HbA1c < 6,5 % при проведении исследований RECORD [14], ACCORD [15] и VADT [16].
Таким образом, вопрос об эффективности и безопасности гликемического контроля по сей день остается спорным. Более 35 лет назад были опубликованы результаты Университетской группы по изучению диабета (UGDP), которые показали возрастание сердечно-сосудистой летальности у больных СД2, получавших толбутамид – препарат сульфонилмочевины (ПСМ) I поколения, по сравнению с пациентами, получавшими инсулинотерапию либо плацебо [17]. Результаты вызвали оживленную дискуссию и были поставлены под сомнение, поскольку сама методология исследования не выдерживала критики: не было строгой рандомизации, не отслеживалась приверженность пациентов лечению, в исследование включались также больные, не страдавшие СД2 [18, 19]. Вскоре появились публикации, показавшие идентичные результаты: меньшую выживаемость после инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов, получавших сахароснижающую пероральную терапию по сравнению с
диетой [20, 21] или инсулинотерапией [22]. Напротив, другие исследования не выявили какой-либо связи между типом антидиабетического лечения и выживаемостью после ИМ [23], в т. ч. при длительном наблюдении [24], или показали весьма значительное преимущество с точки зрения общей смертности у пациентов, получавших ПСМ, по сравнению с диетой или инсулинотерапией. Однако это были ретроспективные исследования с участием самых различных групп пациентов, которые невозможно адекватно оценить без статистической обработки всех основных противоречивых факторов.
Этот вопрос оказался закрытым только после публикации результатов UKPDS [6], показавших отсутствие какой-либо заметной разницы в отношениисердечно-сосудистой заболеваемости и смертности между группами больных, получавших лечение инсулином, глибенкламидом (ГБ) или хлорпропамидом, примерно через 10 лет лечения. Открытие гетерогенности рецепторов к ПСМ (SUR), обнаружение SUR2A и SUR2B в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, а также данные о неоднородности взаимодействия различных ПСМ с этими рецепторами в сердце и их влияния на сосудистое русло в экспериментальных моделях, вновь сделали актуальным обсуждение
вопроса о потенциальной кардиотоксичности ПСМ или некоторых из них. В последнее время появилось огромное количество публикаций на эту тему с разными выводами: некоторые предлагают запретить потенциально опасные ПСМ у больных СД, страдающих коронарной болезнью сердца [25, 26], тогда как в других указывается на отсутствие достаточных оснований для исключения этих препаратов из арсенала сахароснижающих средств.
Механизм действия ПСМ
Хорошо известно, что ПСМ могут оказывать сахароснижающий эффект только при сохраненной способности инсулярного аппарата к секреции гормона. ПСМ оказывают стимулирующий эффект на секрецию инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны β-клетки, интегрированными в структуру АТФ-зависимых К+-каналов плазматических мембран [27]. Роль КАТФ-каналов в про...
>>
