Применение α1-адреноблокаторов в лечении больных с камнями мочеточника

01.05.2012
333

Урологическая клиника (руководитель – акад. РАМН М. Ф. Трапезникова) ГУ МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского (дир. – член-корр. РАМН Г. А. Оноприенко) ; МУЗ ГКБ г. Жуковский, Московская область (глав. врач – д–р мед. наук, проф. А. Н. Злобин)

Представлены результаты исследования по оценке эффективности применения α1-адреноблокаторов в комплексном лечении конкрементов мочеточника.
Проведено сравнительное проспективное плацебо-неконтролируемое нерандомизируемое одноцентровое исследование, в которое вошли 118 пациентов с единичными диагностированными конкрементами различных отделов мочеточника. После купирования болей всем пациентам проведена консервативная терапия, направленная на самостоятельное отхождение конкрементов. Максимальная длительность консервативного лечения составила 28 суток. Еженедельно у всех пациентов осуществлялся ультразвуковой мониторинг.
Больные контрольной группы получали только дротаверин 40 мг 3 раза в сутки и анальгетики.
В основной группе наряду с дротаверином и анальгетиками назначали α1-адреноблокатор тамсулозин в стандартной дозировке 0,4 мг 1 раз в сутки. Общая вероятность отхождения конкрементов, локализованных в дистальной части мочеточника, была достоверно (р=0,02) выше в группе пациентов, получавших α1-адреноблокаторы. Больным основной группы схема лечения позволяла лучше контролировать боль во все периоды наблюдения – даже в том случае, если отхождения конкрементов отмечено не было. Общая вероятность миграции конкрементов из проксимальных в дистальный отдел мочеточника у больных основной группы составила 52 против 32 % в контрольной (р=0,17). Частота неблагоприятных эффектов в обеих группах была сопоставимой. В основной группе пациентов достоверно чаще встречались головокружение, постуральная гипотензия и слабость.
Однофакторный и многофакторный анализ модели пропорциональных рисков продемонстрировал, что включение в терапию α1-адреноблокаторов приводило к увеличению вероятности отхождения конкремента из дистального отдела мочеточника. Показано, что характер применяемой терапии напрямую влиял на риск более раннего отхождения конкрементов. Включение в схему лечению
α1-адреноблокаторов увеличивало вероятность отхождения конкремента в 4,11 раза.

Введение. Несмотря на развитие и совершенствование медицинского инструментария и методик оперативного удаления камней, применение консервативных мероприятий, способствующих самостоятельному отхождению камней и их фрагментов, не теряет своей актуальности. Наиболее часто с этой целью используют диуретики и спазмолитики, а также повышенную водную нагрузку [1, 2]. По мере накопления знаний о молекулярно-биохимических особенностях физиологии гладкомышечных клеток мочеточника и развития фармакологии растет интерес к медикаментозным
средствам, которые могли бы существенно ускорить процесс самостоятельного отхождения камней [3–5]. Физиологические изменения, происходящие при воздействии на мочеточник фармакологических агентов – антагонистов α1-адренорецепторов, наталкивают на возможность использования этих препаратов в комплексе консервативной терапии при конкрементах мочевыводящих путей [6—8]. Более того, применение этих препаратов может снижать частоту повторных болевых приступов и в целом выраженность болевой симптоматики на фоне лечения.

Целью работы явилась оценка эффективности и безопасности применения α1-адреноблокаторов в комплексном лечении камней мочеточника.

В задачи исследования входили оценка эффективности и сроков применения α1-адреноблокаторов при конкрементах мочеточника по сравнению со стандартно используемыми спазмолитиками; оценка
вероятности самостоятельного отхождения камней в зависимости от их размера и локализации на фоне применения α1-адреноблокаторов по сравнению со стандартными спазмолитиками: оценка вероятности достижения миграции камней из проксимальных отделов мочеточника в дистальный на фоне применения α1-адреноблокаторов по сравнению со стандартной терапией; определение выраженности влияния на возможность отхождения конкремента таких предикторов, как размер камня, его локализация и характер терапии; оценка выраженности болей при проведении консервативной терапии с использованием α1-адреноблокаторов; оценка безопасности назначения α1-адреноблокаторов с целью консервативного лечения камней мочеточника.

Материалы и методы. Проведено сравнительное проспективное плацебо-неконтролируемое нерандомизированное одноцентровое исследование с участием 118 пациентов с единичными конкрементами различных отделов мочеточника.

Всем пациентам после купирования болей проведена консервативная терапия, направленная на самостоятельное отхождение конкрементов. Максимальная длительность консервативного лечения составила 28 сут. Еженедельно у всех пациентов осуществлялся ультразвуковой мониторинг.

Поскольку плотность распределения α1-адренорецепторов по данным проведенных исследований [9,
10] выраженно различается в нижней трети мочеточника и остальных его отделах, мы выделяли проксимальную и дистальную локализацию конкрементов, которую определяли по отношению к терминальной линии таза. Таким образом, к проксимальной локализации мы отнесли верхнюю и среднюю трети мочеточника, а к дистальной – только нижнюю треть. В зависимости от использованной схемы консервативной терапии пациенты были разделены на две группы. Больным контрольной группы (n=58) назначили только стандартную терапию – спазмолитик и анальгетики (по показаниям). В качестве спазмолитика мы применили широко применяемый в урологической практике дротаверин (но-шпа) по 40 мг 3 раза в сутки, действие которого связано с неспецифическим ингибированием фосфодиэстеразы – ключевого фермента функционирования гладкомышечных клеток. В основной группе (n=60) наряду со стандартными препаратами пациенты получали α1-адреноблокатор тамсулозин. Данный препарат, являясь селективным антагонистом α1А/D-подтипов адренорецепторов, практически не воздействует на α1В-подтип рецепторов, локализованных преимущественно в гладкомышечных клетках кровеносных сосудов. Этим объясняются хорошая переносимость тамсулозина пациентами и низкая частота развития неблагоприятных эффектов
[11]. Тамсулозин назначали в стандартной дозе 0,4 мг 1 раз в сутки.

В случае если приходилось менять первоначальную тактику лечения, данный факт мы относили к числу
цензурированных наблюдений. Кроме того, к цензурированным наблюдениям относили факт отказа
пациента от приема α1-адреноблокатора.

В исследование не включены пациенты с обструкцией единственно функционирующей почки; аномалией мочеточника; выраженными патологическими изменениями позвоночника; оперированных на верхних мочевыводящих путях; выраженной дилатацией верхних мочевыводящих путей; некупирующимся приступом почечной колики; сопутствующими заболеваниями в стадии декомпенсации; выраженной степенью снижения скорости клубочковой фильтрации (<30 мл>

Для оценки выраженности боли на фоне лечения использована числовая рейтинговая шкала боли [12].

Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием статистического пакета программ STATISICA 8.0 для Windows (StatSoft Inc., США). Различия качественных данных проанализированы с помощью критерия χ2; при частоте количественных данных не более 5 использован точный тест Фишера. Для оценки достоверности различий средних между группами применен непараметрический критерий Манна—Уитни, для оценки повторных изменений – дисперсионный анализ Friedmen. Для оценки общей вероятности наступления самостоятельного отхождения конкрементов и “каменной дорожки”, а также медианы отхождения использован моментный метод Каплана–Мейера с графическим отображением. Для оценки достоверности различий между кривыми использован log-rank-критерий. Анализ выраженности влияния факторов, обеспечивающих самостоятельное отхождение конкрементов, осуществлен путем построения однофакторной и многофакторной логистической регрессионных моделей Cox (Statistical Package for Social Sciences, version 15, SPSS, Chicago, IL). Достоверными считали различия при р<0,05.

Результаты. Распределение пациентов в зависимости от локализации конкрементов в мочеточнике
в обеих группах лечения было сходным (табл. 1). Наиболее часто конкременты локализовались в дистальной части мочеточника – 83 (79 %) пациента.

Талбица 1. Распределение пациентов в зависимости от локализации конкрементов в мочеточнике.

Обе группы пациентов были сходными по основным характеристикам: возрасту, гендерному сотношению, стороне локализации конкремента и среднему его размеру. Результаты лечения оценивали в зависимости от исходного уровня локализации конкрементов.

Полученные кривые (рис. 1) дают основание полагать, что общая вероятность отхождения конкрементов, локализованных в дистальной части мочеточника, была достоверно выше в основной группе пациентов, получавших α1-адреноблокатор, по сравнению с контрольной группой пациентов, получавших только стандартную терапию (85 против 66%; р=0,02).

Общая вероятность отхождения конкрементов дистального отдела мочеточника в зависимости от используемой схемы лечения

При сравнении выраженности болей на фоне проводимой терапии было отмечено, что повторные приступы, соответствующие уровню “выраженный”, гораздо чаще возникали у больных контрольной группы (25 против 9%; р=0,03).

Медиана интенсивности боли у больных основной группы была достоверно (р=0,003) меньше по сравнению с контрольной (рис. 2).

Сравнение интенсивности боли на фоне консервативной терапии у больных обеих групп с конкрементами дистального отдела мочеточника

Сравнительный анализ динамики интенсивности болей при использовании двух вариантов терапии
продемонстрировал, что у больных основной группы болевая симптоматика гораздо лучше контролировалась даже в том случае, если отхождения конкрементов отмечены не были (рис. 3).

Сравнительная оценка интенсивности боли у больных обеих групп с конкрементами дистального отдела мочеточника

Результаты лечения пациентов с камнями проксимальной локализации продемонстрировали следующие закономерности. Общая вероятность миграции конкрементов в дистальный отдел мочеточника в основной группе была выше – 52 против 32 % (р=0,17). Медиана вероятности отхождения конкремента у пациентов основной группы составила 6 сут, в то время как в контрольной
группе достижений этого показателя не отмечено (рис. 4).

Общая вероятность миграции конкрементов в дистальный отдел мочеточника в обеих группах

Интенсивность боли в течение первых 7 сут лечения в зависимости от использованной терапии достоверно различалась (р=0,046; рис. 5).

Суммарная оценка боли на фоне консервативной терапии у больных обеих групп с конкрементами проксимального отдела мочеточника

Сравнительный анализ выраженности болей в динамике продемонстрировал, что у больных основной
группы боль лучше поддавалась контролю во все периоды наблюдения, включая 21-е и 28-е сут. Медиана интенсивности болей в тот период времени (рис. 6) составила 4 балла в основной группе и 6 – в контрольной (р=0,031).

Сравнительная оценка интенсивности боли у больных обеих групп с конкрементами проксимального отдела мочеточника

В целом частота встречаемости неблагоприятных эффектов в обеих группах была сопоставимой.
Достоверно чаще в основной группе пациентов, получавших α1-адреноблокаторы, имели место головокружение, постуральная гипотензия и слабость (табл. 2). Результаты анализа рисков отхождения конкрементов с использованием модели пропорциональных рисков приведены в табл. 3.

Таблица 2. Частота встречаемости нежелательных эффектов в зависимости от схемы лечения.

Таблица 3. Отношение рисков (OR) отхождения конкрементов в зависимости от влияния различных факторов (однофакторный и многофакторный варианты анализа).

Обсуждение. Лечение конкрементов мочеточника преследует две цели: устранить влияние тех факторов, которые препятствуют миграции конкремента по мочеточнику, и уменьшить выраженность боли во время миграции. К факторам, которые могут препятствовать миграции конкремента, но в то же время доступны для медикаментозного воздействия, относят отек стенки мочеточника, его спазм
и мочевую инфекцию. Основной принцип консервативной терапии при конкрементах мочеточника
должен заключаться в создании условий для прохождения тока мочи дистальнее конкремента, что в
свою очередь будет способствовать его продвижению по мочеточнику [13].

Предупреждение развития повторных болевых приступов и снижение общего дискомфорта в ходе
миграции конкремента достигаются за счет блокирования чрезмерной перистальтической активности
гладкой мускулатуры мочеточника и снижения проведения болевой импульсации по афферентным волокнам к центрам болевой чувствительности, локализованным в спинном мозге [14, 15].

Фармакологическим агентом, воздействие которого позволяет совместить оба эти принципа лечения,
являются α1-адреноблокаторы. Детально выяснено, что в стенке мочеточника присутствует значительное количество различных подтипов α1-адренорецепторов, причем наибольшая их плотность отмечается в дистальной части мочеточника [9, 10]. В многочисленных экспериментах показано, что применение антагонистов α1-адренорецепторов вызывает уменьшение перистальтической активности мочеточника, снижение базального тонуса и уменьшение внутрипросветного давления [16–18]. Все эти аспекты должны способствовать улучшению транспорта мочи. При сравнении эффекта от применения фармакологических агентов разных классов веществ было продемонстрировано, что α1-адреноблокаторы обладают наибольшим эффектом в отношении описанных свойств мочеточника [19]. Выбор тамсулозина был обусловлен тем, что данный фармакологический агент хорошо переносится пациентами, а его лекарственная форма удобна в
применении.

Проведенное исследование наглядно показало, что включение α1-адреноблокатора в схему лечения существенно повышало вероятность отхождения конкремента или его миграции по мочеточнику.

Использование α1-адреноблокатора также обеспечивало хороший контроль болевой симптоматики.

Назначение тамсулозина способствовало меньшей интенсивности болевых приступов и частоте повторных интенсивных приступов боли как в течение 1-й недели, так и при более длительном наблюдении за пациентами.

Эффект от назначения α1-адреноблокаторов был отмечен только в течение первых двух недель. При
дальнейшем наблюдении отхождений конкрементов отмечено не было, что не отличалось от использования только обычных спазмолитиков.

Назначение пациентам лечение α1-адреноблокаторами совместно с блокаторами фосфодиэстеразы не приводило к появлению значительного числа неблагоприятных эффектов. Достоверно чаще у них
отмечались лишь неблагоприятные эффекты, связанные с блокированием α1-адренорецепторов, локализованных в сосудистой стенке: постуральная гипотензия, головокружение. И только у одного пациента зафиксирован отказ от приема препарата.

Заключение. Таким образом, результаты нашего исследования, в том числе проведенных однофакторного и многофакторного анализов модели пропорциональных рисков, продемонстрировали, что характер применяемой терапии напрямую влиял на отхождение конкрементов из дистального отдела мочеточника. Включение в схему лечения α1-адреноблокатора увеличивало вероятность отхождения конкремента в 4,11 раза.

Список литературы

1. Kaid-Omar Z., Belouatek A., Driouch A. et al. Effects of diuretic therapy on spontaneous expulsion of urinary calculi, urinary pH, and crystalluria in lithiasic patients. Prog. Urol. 2001;11:450–454.
2. Worster A., Richards C. Fluids and diuretics for acute ureteric colic. Cochrane Database. Sys. Rev. 2005; СD 004926.
3. Weiss R. M. Physiology and Pharmacology of the renal pelvis and ureter. In Cambell’s Urology (P. C. Walsh, A. B. Retik, T. A. Stamey, E. D., E. D. Vaughan eds). 7 th edn, Vol. 1, Chapt. 25. Philadelphia: WB Saunders Co., 1999;839–869.
4. Lang R. J., Hashitani H., Tonta M. A. et al. Spontaneous electrical and Ca2+ signals in typical and atypical smooth muscle cells and interstitial cell of Cajal-like cells of mouse renal pelvis. J. Physiol. 2007;583:1049–1068.
5. Lang R. J., Tonta M. A., Beata Z. Zolotkowski et al. Pyeloureteric peristalsis: role of atypical smooth muscle cells and interstitial cells of Cajal-like cells as pacemakers. J. Physiol. 2006;576:695–705.
6. Lang R. J., Tonta M. A., Beata Z. Zolotkowski et al. Pyeloureteric peristalsis: role of atypical smooth muscle cells and interstitial cells of Cajal-like cells as pacemakers. J. Physiol. 2006;576:695–705.
7. Rose J. G., Gillenwater J. Y. The effect of adrenergic and cholinergic agents and their blockers upon ureteral activity. Invest. Urol.n1974;11:439–441.
8. Ross J. A., Edmond P., Griffiths J. M. The action of drugs on the intact human ureter. Br. J. Urol. 1967;39:26–29.
9. Sigala S., Dellabella M., Milanese G. Evidence for the presence of alpha1-adrenoceptor subtypes in the human ureter. Neurourol. Urodyn. 2005;24:142–148.
10. Hyoung K. P., Eun Y. C., Byong C. J. et al. Localizations and expressions of α1A, α1-1B and α1-1D adrenoceptors in human ureter. Urol. Res. 2007;35:325–329.
11. O’Leary M. P. Tamsulosin (current clinical experience). Urology. 2001;58(Suppl. 6):42–48.
12. Hartrick C. T., Kovan J. P., Shapiro S. The numeric rating scale for clinical pain measurement: a ratio measure? Pain. Pract. 2003;3(4):310–316.
13. Griffiths D. J. The mechanics of urine transport in the upper urinary tract. 2. The discharge of the bolus into the bladder and dynamics at high rates of flow. Neurourol. Urodyn. 1983;2:167–177.
14. Crowley A. R., Byrne J. C., Vaughan Jr. E. D. et al. The effect of acute obstruction on ureteral function. J. Urol. 1990;143:596–599.
15. Gasser H. S., Grundfest H. Axon diameters in relation to the spike dimensions and the conduction velocity in mammalian A-fibers. Amer. J. Physiol. 1939;127:393–397.
16. Dixon J. S., Gosling J. A. The musculature of the human renal calices, pelvis and upper ureter. J. Anatomy. 1973;135:129–137.
17. McLeod D. G., Reynolds D. G., Swan R. G. Adrenergic mechanisms in the canine ureter. Am. J. Physiol. 1973;224:1054–1059.
18. Davenport K., Timoney A. G., Keeley F. X. A comparative in vitro study to determine the beneficial effect of calcium-channel and a1-adrenoceptor antagonism on human ureteric activity. B.J.U. Int. 2006;98(3):651–655.
19. Davenport K., Timoney A. G., Keeley Jr F. X. Effect of smooth muscle relaxant drugs on proximal human ureteric activity in vivo: a pilot study. Urol. Res. 2007;35:207–213.

Об авторах / Для корреспонденции

В. В. Дутов – д-р мед. наук, проф., главный науч. сотр.; тел. +7 (495) 681-09-15.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь