Применение Келикса в онкологической практике

Рассматриваются перспективы применения Келикса (пегилированного липосомального доксорубицина) при различных онкологических заболеваниях. Подчеркивается низкая системная токсичность Келикса по сравнению с обычным доксорубицином (в первую очередь с точки зрения кардиотоксичности), что существенно повышает его безопасность, расширяя возможности клинического использования. Представлены результаты применения Келикса при раке молочной железы, в т. ч. в комбинациях с циклофосфаном, таксанами, трастузумабом, винорелбином и гемцитабином, а также при раке яичников. Обсуждает место Келикса в лечении рака яичников и других гинекологических опухолей.

Антрациклины, в частности доксорубицин, получили широкое распространение и применение в клинической онкологии. Являясь базовым препаратом для многих высокоэффективных комбинаций, доксорубицин по–прежнему остается стандартом для сравнения эффективности и безопасности новых лекарственных препаратов. Однако его применение сопряжено с развитием побочных эффектов, в некоторых случаях требующих редукции доз или отмены препарата. Основная проблема, связанная с длительным применением доксорубицина и являющаяся абсолютным показанием к его отмене, – это кумулятивная кардиотоксичность.

Келикс (Доксил, пегилированный липосомальный доксорубицин) представляет собой содержащие доксорубицин липосомы, к поверхности которых присоединены молекулы полиэтиленгликоля (ПЭГ). ПЭГ создает защитную оболочку, которая уменьшает возможность взаимодействия липосомальной мембраны и компонентов плазмы, а также предотвращает захват липосом клетками ретикулоэндотелиальной системы, что позволяет увеличивать период полувыведения Келикса до 72 часов (для доксорубицина – 10 минут [1]). В ткани опухоли происходят распад липосомальной оболочки и высвобождение доксорубицина. Такая фармакокинетика обеспечивает низкую системную токсичность Келикса, в т. ч. в отношении кардиомиоцитов.

По результатам исследований I фазы рекомендованная доза Келикса составляет 50 мг/м² каждые 3 недели или 60 мг/м² каждые 4 недели. Дозолимитирующей токсичностью было развитие мукозитов III–IV степени и ладонно–подошвенного синдрома IV степени [2]. Значимой кардиологической токсичности Келикса в этих исследованиях отмечено не было.

Применение при раке молочной железы

В настоящее время доксорубицин занимает прочные позиции в лечении как метастатического рака молочной железы (РМЖ), так и ранних стадий РМЖ в адъювантном режиме. Кардиотоксичность является лимитирующим фактором применения доксорубицина при метастатическом РМЖ, в связи с чем его общая доза при этой форме рака ограничивается 450–500 мг/м².

Кардиотоксичность становится важной проблемой при наличии в анамнезе адъювантного применения доксорубицина, т. к. повторное назначение антрациклинов при рецидиве быстро приводит к достижению кумулятивной дозы. Особую группу представляют больные РМЖ с гиперэкспрессией HER–2, у которых применение доксорубицина в комбинации с трастузумабом сопровождается значительным увеличением риска развития кардиотоксичности.

Монотерапия диссеминированного РМЖ

В рандомизированном исследовании III фазы изучались эффективность и безопасность монотерапии Келиксом в сравнении с монотерапией доксорубицином в 1–й линии терапии диссеминированного РМЖ.

В исследовании участвовали 509 женщин с метастатическим РМЖ, ранее не получавших химиотерапию по поводу диссеминированной болезни [2]. Критерием включения в исследование было наличие удовлетворительной функции сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в пределах нормы. После рандомизации одна группа больных получала Келикс 50 мг/м² каждые 4 недели, другая – доксорубицин в дозе 60 мг/м² каждые 3 недели. Результаты исследования приведены в табл. 1.

Эффективность Келикса была сопоставима с эффективностью доксорубицина. В то же время частота развития побочных эффектов у больных, получавших Келикс, была значительно ниже: алопеция – 20 против 66 %, тошнота – 37 против 53 %, рвота – 19 против 31 %, нейтропения – 4 против 10 %. Ладонно–подошвенный синдром – побочный эффект, специфичный для Келикса, отмечался в 48 % случаев, однако его IV степень не регистрировалась ни у одной больной, а III степень – только у 17 % пациенток.

Важно подчеркнуть, что по сравнению с применением доксорубицина лечение Келиксом ассоциировалось со значительно более низкой частотой развития кардиотоксичности (снижение ФВЛЖ на ≥ 20 % от исходного уровня с развитием симптомов сердечной недостаточности или с ее бессимптомным течением) (табл. 2).

Частота развития кардиотоксичности была значительно выше среди больных, получавших доксорубицин (18,8 %), по сравнению с получавшими Келикс (3,9 %), причем у многих больных из группы доксорубицина имелись клинические проявления сердечной недостаточности. У всех пациентов, получавших Келикс, кардиотоксичность проявлялась лишь бессимптомным снижением ФВЛЖ.

В другом рандомизированном исследовании III фазы изучалась эффективность Келикса в качестве 2–3–й линии химиотерапии диссеминированного РМЖ, резистентного к таксанам [3] и антрациклинам. Целью исследования было определение не только непосредственной эффективности, но и времени до прогрессирования. При этом 301 больная была рандомизирована в группу Келикса – 50 мг/м² каждые 4 недели, или группу сравнения, получавшую винорелбин 30 мг/м² еженедельно либо митомицин 10 мг/м² в 1–й и 28–й дни + винбластин 5 мг/м² в ...

!-->

Д.А. Шубина, И.П. Ганьшина