Применение Кселоды в лечении метастатического колоректального рака

Рассматриваются современные возможности и перспективы использования Кселоды (капецитабин) в лечении метастатического колоректального рака (мКРР). В клинических исследованиях продемонстрирована клиническая эффективность Кселоды в 1-й и 2-й ли-ниях лечения мКРР при использовании в монотерапии, а также в комбинации с оксалип-латином и иринотеканом. В рандомизированных многоцентровых исследованиях показана равная эффективность комбинированных режимов с Кселодой и режимов, включающих суточные инфузии 5-фторурацила. Высокоэффективным и безопасным оказалось вклю-чение Кселоды в режимы с таргетными препаратами (бевацизумабом и цетуксимабом). Применение Кселоды не требует венозного доступа и, следовательно, позволяет прово-дить лечение амбулаторно.

Сегодня Кселода (капецитабин) прочно вошла в стандарты лечения рака толстой кишки, рака желудка и рака молочной железы. В комбинациях препарат применяется при раке поджелудочной железы, раке пищевода и других опухолях, заменяя в схемах лечения 5-фторурацил (5-ФУ). За более чем 10-летний период использования в терапии онкологических заболеваний Кселода зарекомендовала себя в качестве эффективного, безопасного и удобного препарата для перорального приема, которым пролечено более 1,8 млн пациентов во всем мире.

Фармакокинетика капецитабина

Капецитабин, являясь пролекарством, проходит под действием ферментов в печени и опухолевой ткани ряд превращений с образованием 5-ФУ и его активных метаболитов. С помощью тимидинфосфорилазы (ТФ), фермента, содержащегося в больших концентрациях в солидных опухолях и ткани печени [1, 2], метаболит капецитабина 5c-дезокси-5-фторуридин (5c-ДФУР) превращается в 5-ФУ. Концентрация ТФ в опухолевых клетках в 3 раза превышает ее уровень в нормальных тканях [3], поэтому большая часть 5-ФУ образуется в опухоли и его влияние на большинство здоровых тканей ослабляется [4]. Таким образом, снижается риск возможных системных побочных эффектов, что было подтверждено в клинических исследованиях [2–4].

В фармакокинетическом исследовании показано, что при приеме капецитабина по 2,5 г/м² в сутки в крови создается концентрация 5-ФУ, аналогичная таковой при его инфузии в суточной дозе 300 мг/м².

Катаболизм 5-ФУ и капецитабина зависит от фермента дегидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Наличие синдрома недостаточности ДПД, который встречается в популяции с частотой от 0,1 до 5,0 %, может привести к тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами [5, 6]. Клинически синдром недостаточности ДПД проявляется диареей, нейтропенией, мукозитами, нейротоксичностью. Скрининговый дыхательный тест после приема урацила внутрь может помочь в определении групп риска указанного синдрома [7].

Применение Кселоды в монотерапии

В первой линии терапии метастатического колоректального рака (КРР) капецитабин изучался в двух больших исследованиях III фазы (SO14695 и SO14796) [8, 9]. Более 1200 пациентов (около 600 в каждой группе) получали капецитабин внутрь (2500 мг/м²/сут в 1–14-й дни 3-недельного цикла) или режим Клиники Мейо (лейковорин 20 мг/м² после 5-ФУ внутривенно 425 мг/м² струйно в 1–5-й дни 4-недельного цикла). В первом исследовании при лечении капецитабином частота объективного ответа (ЧОО) была незначительно выше (18,9 против 15 %). Медианы времени до прогрессирования (МВДП) и общей выживаемости (МОВ) практически не различались. Аналогичные результаты получены и во втором исследовании, хотя ЧОО была заметно выше в группе капецитабина (24,8 против 15,5 %) [8].

При сходной с режимом струйного введения 5-ФУ эффективности капецитабин имел лучший профиль безопасности. При использовании 5-ФУ чаще наблюдались нейтропения III–IV степени (22,8 против 2,3 %; р < 0,001), стоматит III–IV степени (14,7 против 2 %; р < 0,001), диарея (58 против 47,7 %). Развитие фебрильной нейтропении также чаще сопровождало применение 5-ФУ и лейковорина (3,4 против 0,2 %). В группе капецитабина чаще встречались ладонно-подошвенный синдром (ЛПС; 62,0 против 55,5 %; р < 0,001) и гипербилирубинемия III степени (18,3 против 3,3 %).

Причина возникновения гипербилирубинемии до конца не ясна. Возможно, она связана с компенсированной гемолитической анемией, вызванной капецитабином, или метаболизмом в печени 5’-ДФУР в 5-ФУ посредством печеночной ТФ [10]. При этом повышение билирубина чаще всего не сопровождается повышением уровня печеночных ферментов. В настоящее время коррекция дозы капецитабина при повышении содержания билирубина не рекомендуется. При гипербилирубинемии II–IV степени лечение останавливают до нормализации билирубина или снижения гипербилирубинемии до I степени [11].

В монотерапии капецитабин часто назначают пожилым пациентам с распространенным неоперабельным КРР и сопутствующими заболеваниями. В рекомендациях Society of Geriatric Oncology (SIOG) по дозированию химиотерапии у пожилых больных предлагается использовать дозу капецитабина 1000 мг/м² 2 раза в день вместо 1250 мг/м² 2 раза в день, т. к. эти дозы по эффективности часто эквивалентны у данной категории пациентов [12, 13]. Пилотные исследования позволяют предполагать, что уровень экспрессии гена ДПД в опухоли может быть предиктором клинического ответа при лечении капецитабином в монотерапии [14].

Капецитабин успешно используется в комбинациях с оксалиплатином, иринотеканом, митомицином, а также таргетными препаратами, такими как бевацизумаб и цетуксимаб, заменяя 5-ФУ во многих известных комбинациях и новых режимах.

Экспериментально показано, что капецитабин ингибирует белок Bcl-2, препятствующий апоптозу при воздействии иринот...

Доброва Н.В.