Применение Розувастатина пациентами с гиперхолестеринемией (гиперлипдемии IIA- и IIБ-типов, семейная гиперхолестеринемия) в клинической амбулаторной практике

01.08.2017
512

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ, Москва

Представлен алгоритм проведения диагностики гиперхолестеринемии для адресной липидснижающей терапии статинами, в т.ч. розувастатином, у пациентов разных групп риска сердечно-сосудистых осложнений в клинической амбулаторной практике с целью первичной и вторичной профилактики ССЗ. В исследовании участвовали пациенты с разными вариантами гиперлипидемии. Применялись методы рутинного клинического обследования и диагностики семейных гиперхолестеринемий. Проведена оценка липидснижающей терапии с использованием различных статинов, включая розувастатин, с определением индивидуальной приверженности терапии при клиническом наблюдении пациентов. Установлена недостаточная информированность больных о необходимости эффективной липидснижающей терапии и выявления пациентов с семейной гиперхолестеринемией для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 51% случаев причиной смерти населения является ишемическая болезнь сердца (ИБС) [1]. Это делает актуальным как первичную, так и вторичную профилактику сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атерогенного генеза, основным фактором риска которых служит гиперхолестеринемия (ГХС) [2]. Одно из направлений в лечении ГХС – применение липидснижающих препаратов группы статинов [2, 3]. В настоящее время разработаны Рекомендации по лечению нарушений липидного обмена, но по-прежнему актуален вопрос выявления пациентов с ГХС, особенно семейной (СГХС), не только при наличии сформировавшегося заболевания, но и на доклиническом этапе. Алгоритм диагностики и коррекции ГХС представлен в российских рекомендациях «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» [2, 6]. Выявление у обследуемых лиц факторов риска (артериальная гипертензия, ГХС, курение) с учетом пола и возраста и с оценкой по шкале SCORE позволяет оценить степень индивидуального риска развития ССЗ атерогенного генеза (очень высокий, высокий, умеренный и низкий) для определения рекомендуемых «целевых» уровней холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [2, 6]. Особенно актуально скрининговое обследование лиц молодого и среднего возраста для выявления группы очень высокого, высокого риска развития ССЗ. Особую группу очень высокого риска составляют лица с различными вариантами СГХС [7–9]. В реальной клинической практике пациенты с СГХС (даже без клинических проявлений атеросклероза) нуждаются в первичной профилактике, но, к сожалению, нередко они с опозданием попадают в поле зрения врачей для выявления ГХС, определения ее типа и назначения активной специфической липидснижающей терапии (ЛСТ) [10]. Важным является и достижение рекомендуемых уровней ХС ЛПНП при проведении ЛСТ. В клинической практике при выявлении ГХС у пациентов высокого и очень высокого риска не всегда применяется активная ЛСТ статинами из-за опасений (как врачей, так и пациентов) возможной непереносимости этой группы медикаментов, их побочных эффектов [5]. Одним из наиболее эффективных статинов в настоящее время является розувастатин [11], который в последние годы широко применяют в форме оригинального препарата и генериков.

Алгоритм диагностики гиперлипидемий (ГЛП), выявления групп пациентов для лечения статинами

Диагностика ГЛП – основного фактора риска атеросклероза

По международной классификации болезней (МКБ-10), диагнозу ГХС соответствуют коды Е.78:0 – чистая гиперхолестеринемия и Е.78.2 – смешанная (комбинированная) ГЛП [8]. По биохимической классификации D.S. Fredrickson [7], выделяют 5 типов ГЛП: I, II (A и Б), III, IV и V. Наиболее распространены IIA- и IIБ-типы, включающие также тяжелые и редкие формы генетических наследственных СГХС. Наличие СГХС в реальной клинической практике можно оценить по клинико-биохимическим критериям Британского руководства С. Брума [10]. Пациенты с СГХС относятся к группе «очень высокого риска» сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Эта группа включает редкие моногенные формы ГХС (0,2–0,5% в популяции) и полигенные ГХС (до 20–30% в популяции), которые также могут иметь наследственную предрасположенность, но реализуются в более позднем возрасте под влиянием других факторов [2, 7, 8]. Высокий уровень ХС может быть и при вторичных (симптоматических) ГЛП, которые формируются как метаболические нарушения при декомпенсации ряда заболеваний (эндокринных, иммунных, печеночных и др.) [2, 8, 9].

Моногенные СГХС – группа очень высокого риска, пациентам которой требуются пожизненные наблюдения и ЛСТ

ДНК-диагностика СГХС позволяет определять мутации генов (рецептора ЛПНП, апопротеина апо В-100 и фермента-конвертазы рецептора ЛПНП – PCSK9). Однако диагностика возможна и без исследования ДНК – по клинико-биохимическим критериям С. Брума [10]. У взрослых пациентов учитывают уровень общего ХС >7,5ммоль/л или ХС ЛПНП >4,9ммоль/л, наличие ксантом и дополнительно ГХС, ксантоматоз, ИБС и/или инфаркт миокарда (ИМ) в семейном анамнезе. Далее проводят расчет баллов и определяют варианты диагноза СГХС: «определенный»(>8 баллов), «вероятный» (6–8) и «возможный» (3–5 баллов) [10]. СГХС (различные мутации) имеют характер накопления в отдельных семьях [2, 7–9]. Моногенные СГХС могут быть двух видов: 1) гомозиготные (2 дефектных аллеля у пациента): проявляются в раннем детском возрасте высоким уровнем ХС (17–26 ммоль/л), наличием ксантом, а в 20–30-летнем возрасте – развитием ИБС и ИМ; 2) гетерозиготные (один дефектный аллель): уровень ХС 7,5–14 ммоль/л, клиническая симптоматика выражена слабее и развивается на 10 лет позднее.

При выявлении у пациента высокой ГХС следует рекомендовать проведение каскадного скрининга родственников в семье (исследование липидов крови у детей, братьев, сестер, родителей) для раннего доклинического выявления случаев СГХС [9, 10].

Полигенные СГХС – другая группа пациентов очень высокого и высокого риска

Они также имеют наследственную предрасположенность с разной степенью пенетрантности и экспрессивности вовлеченных генов, которые реализуются под влиянием других генов и средовых факторов риска не с рождения (как моногенные), а в более позднем возрасте [2, 8–10]. Эта группа разнообразна по многочисленным генетическим дефектам и гетерогенна по клиническим и биохимическим показателям. При этом варианте СГХС могут иметь место наличие или отсутствие ксантом, отягощенный семейный анамнез или отсутствие накопления в семье случаев ИБС/ГЛП.

Полигенные СГХС широко распространены в популяции. Они реализуются через экспрессию генов, влияющих на аполипопротеины (их активность, структуру и функцию), транспортные белки, мутации генов, определяющих их функции [8], и зависят от внешних факторов (в т.ч. питания).

Вторичные (симптоматические) ГЛП с высоким уровнем ХС

Эти ГЛП возникают как симптом в виде метаболического нарушения при декомпенсации ряда заболеваний, особенно эндокринных и гастроэнтерологических [2].

ГЛП и группы риска атеросклеротических заболеваний

В соответствии с российскими рекомендациями «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» (V пересмотр, 2012) [2] коррекция ГХС проводится до рекомендуемых «целевых» уровней ХС ЛПНП, которые необходимо/желательно достигать при проведении ЛСТ [2, 11]. Определяют группы очень высокого, высокого или умеренного риска развития ССО, учитывая данные шкалы SCORE [2,11] по таким параметрам, как возраст, пол, уровень систолического артериального давления, ХС, курение. По данным эпидемиологического исследования, распространенность ГХС (пациенты с ГЛП) в РФ составляет: при уровне общего ХС >5,0 ммоль/л – 62%, >6,2ммоль/л – 44%, ≥7,5ммоль/л – 6% (возможные СГХС) [13].

В клинической практике для активной ЛСТ применяют препараты класса статинов разных поколений с разной степенью эффективности и переносимости. Однако контроль эффективности и переносимости ЛСТ в условиях реальной клинической практики не всегда проводят, что уменьшает приверженность пациентов лечению, применению эффективных доз и наиболее приемлемых статинов в разных группах риска ССО [12–14].

Лечение ГХС. Статины

При коррекции ГХС (ГЛП IIA и IIБ, СГХС) статины являются препаратом выбора для проведения медикаментозной ЛСТ. Действие статинов основано на специфическом конкурентном обратимом ингибировании активности HMG-СoA-редуктазы (фермент – катализатор биосинтеза ХС) [14, 15]. Несколько поколений статинов имеют одинаковый механизм действия, но отличаются химической структурой, фармакокинетическими свойствами и эффективностью гиполипидемического действия. Все статины имеют сходство побочных эффектов и взаимодействия с другими препаратами. Действие статинов включает также ряд т.н. плейотропных эффектов (стабилизация атеросклеротических бляшек, улучшение функции эндотелия, противовоспалительное действие и т.д.), способствующих снижению риска осложнений ССО [14, 16]. В настоящее время статины представлены несколькими группами: I поколение – симвастатин, правастатин, ловастатин; II – флувастатин; III – аторвастатин; IV поколение – питавастатин, розувастатин. Все статины имеют разную степень гиполипидемической эффективности и назначаются в зависимости от исходного уровня общего ХС и ХС ЛПНП с учетом риска по шкале SCORE (Systematic Cоronary Risk Evaluation), которая позволяет оценивать риск смерти человека от ССЗ в течение ближайших 10 лет (рекомендуется использовать шкалу лицам в возрасте ≥40 лет). При сравнительном анализе европейских и американских рекомендаций по применению ЛСТ при ГЛП рассмотрено несколько вариантов терапии для достижения «целевых» уровней ХС ЛПНП: а) высокоинтенсивная терапия: аторвастатин 40–80 мг, розувастатин 20–40 мг; б) умеренно интенсивная терапия: аторвастатин 10–20 мг, розувастатин 5–10 мг, симвастатин 20–40 мг, правастатин 40–80 мг, ловастатин 40 мг, флувастатин 80 мг, питавастатин 2–4 мг; в) низкоинтенсивная терапия: симвастатин 10 мг, правастатин 10–20 мг, ловастатин 20 мг, флувастатин 20–40 мг [11].

Необходимость и обоснованность использования гиполипидемических препаратов для первичной профилактики ССЗ у лиц без ИБС или других сосудистых заболеваний в настоящее время не считается очевидным фактом и дискутируется. В первичной профилактике при очень высоком риске для женщин и молодых людей (в т.ч. при СГХС) место статинов не всегда может быть определено однозначно. Необходимо оценивать целесообразность и безопасность ЛСТ с учетом возраста и пола, т.к. профилактические мероприятия должны проводиться в первую очередь лицам детородного (молодого и среднего) возраста. Именно эта активная часть населения «выпадает» из поля зрения кардиологов и липидологов, поэтому возможность эффективного использования немедикаментозных профилактических мероприятий (в т.ч. и у детей раннего возраста) часто бывает упущена. К специалистам такие пациенты, как правило, попадают уже после ССО. Согласно британским рекомендациям NICE, статины должны использоваться взрослыми при 10-летнем риске развития ССО ≥20% как часть стратегии первичной профилактики ССЗ [3, 12]. В соответствии с российскими рекомендациями по лечению дислипидемии к назначению статинов следует подходить дифференцированно, принимая во внимание степень общего сердечно-сосудистого риска для каждого конкретного пациента [2, 11].

Данные многочисленных клинических исследований показали значительное снижение количества случаев ССЗ и смертности от них при использовании статинов в рамках вторичной профилактики [12, 16–18], а также продемонстрировали способность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы замедлять прогрессирование (и даже вызывать регресс) коронарного атеросклероза [19, 20]. Интенсивная ЛСТ статинами часто вызывает настороженность у врачей и пациентов из-за возможного развития осложнений (рабдомиолиза и др.), несмотря на их низкую вероятность при высокой степени риска фатальных сердечно-сосудистых событий при прогрессировании атеросклеротического поражения артерий вследствие недостаточного снижения уровня липидов крови.

С другой стороны, для полной объективной оценки переносимости статинов и профилактики развития возможных осложнений ЛСТ необходимо учитывать возможное влияние генетических факторов [21, 22]. При подборе индивидуальной статинотерапии ГХС необходимо учитывать различную эффективность этих препаратов. При применении стандартной дозы статинов 40 мг/сут, по данным проведенных исследований [23, 24], было достигнуто следующее снижение уровня ХС ЛПНП крови: флювастатин – на 24%; ловастатин – на 34%; правастатин – на 34%; симвастатин – на 41%; аторвастатин – на 50%; розувастатин – на 63%. Особое внимание следует уделять терапии статинами пациентов c СГХС (группа очень высокого риска), которым рекомендуется высокоинтенсивная ЛСТ [10, 25, 26].

Розувастатин – статин IV поколения с высокой интенсивностью действия

В литературе представлены данные об эффективности и безопасности высокоинтенсивной ЛСТ статинами для пациентов с высоким и очень высоким риском ССО атерогенного генеза. Розувастатин как наиболее эффективный липидснижающий препарат широко применяется в клинической практике пациентов с высокой ГХС (СГХС), в группах очень высокого и высокого риска [26–28]. При лечении розувастатином целевой уровень ХС ЛПНП достигается у довольно значительного числа пациентов (в некоторых исследованиях – у 80%) [27]. Из-за относительно высокой стоимости розувастатина рекомендованные (высокие) дозы его оригинального препарата принимаются в течение длительного времени ограниченным числом пациентов. Решить эту проблему помогают генерики (копии оригинального препарата), стоимость которых значительно ниже, чем оригинала [29–31]. По результатам сравнительных клинических исследований эффективности генериков и оригинального препарата розувастатина, было разрешено использование этих лекарственных средств в клинической практике. Широкое применение высококачественных генериков поддерживается ВОЗ, и в настоящее время их доля на фармацевтическом рынке США и Канады составляет 30%, в Великобритании, Германии, Дании и Нидерландах достигает 50%.

В клиническом рандомизированном 12-недельном исследовании проведено сравнение эффективности и безопасности розувастатина в форме Мертенила (ОАО «Гедеон Рихтер») и Крестора (ASTRA ZENECA UK Ltd)[29]. В исследование включены пациенты с ГХС в возрасте 35–66 лет с исходным уровнем ХС ЛПНП 3,0–6,5 ммоль/л и ТГ <4,5 ммоль/л. Наблюдали пациентов трех групп риска ССО, получавших Мертенил 10 г или Крестор по 10 мг/сут: с умеренным риском – 15 (7 мужчин, 8 женщин); с высоким – 31 (15 мужчин, 16 женщин); с очень высоким риском – 14 (8 мужчин, 6 женщин). Исследование показало, что генерический препарат Мертенил и оригинальный розувастатин (Крестор) в дозе 10 мг/сут, назначавшиеся в течение 12 недель, были сопоставимыми по эффективности и переносимости.

Аналогичные результаты были продемонстрированы в других исследованиях, показавших эквивалентную оригинальному препарату эффективность генериков розувастатина [30–32]. В 8-недельном исследовании [30] гиполипидемической эффективности и безопасности терапии розувастатином (Мертенил, Гедеон Рихтер) в повседневной клинической практике у пациентов с первичной ГЛП IIА и IIБ получено при использовании в дозах 5, 10, 20 и 40 мг/сут выраженное снижение ХС соответственно на 43, 52, 55 и 63%.

Взаимодействие розувастатина с другими препаратами

Большую роль в эффективности и переносимости статинов определяют их физико-химические свойства. Розувастатин – относительно гидрофильный препарат, поэтому поступает внутрь гепатоцитов при участии активной системы переноса [14]. Другие липофильные статины легко диффундируют через клеточные мембраны, в т.ч. в мышечные клетки [32, 33], что может приводить к миотоксичности. Ферменты системы CYP3A4 отвечают за метаболизм ловастатина, симвастатина и аторвастатина. Флювастатин метаболизируется в основном CYP2C9, в меньшей степени – CYP3A4 и CYP2C8.

В исследованиях in vitro с использованием гепатоцитов человека показано, что розувастатин имеет небольшое сходство с ферментами системы цитохромов Р450. Основным изоферментом, участвующим в его метаболизме, является CYP2C9, в меньшей степени – CYP2C19 и CYP2D6 [14, 15, 33, 34]. Эти различия между ингибиторами HMG-CoA-редуктазы очень важны с точки зрения потенциального взаимодействия различных препаратов и влияния на метаболизм мышечной ткани, особенно при физических нагрузках. Поэтому при назначении ловастатина, симвастатина, аторвастатина следует учитывать фактор диеты (грейпфрутовый сок) и сопутствующей терапии (ферментные ингибиторы CYP3A4: кетоконазол, итраконазол, флуконазол, циметидин, эритромицин, кларитромицин, метронидазол, дилтиазем, верапамил, циклоспорин, индинавир, ритонавир, саквинавир и др.). Одновременный прием этих препаратов и статинов может приводить к увеличению риска побочных реакций (особенно миотоксичности) [34–36]. Необходимо учитывать, что вероятность развития и выраженность миопатии увеличиваются при сочетании терапии статинами и физических нагрузок. Около 25% пациентов с высокой физической активностью, принимающих статины, испытывают мышечную слабость, боли в мышцах и судороги [35, 36].

Плейотропные эффекты розувастатина

Плейотропные (нелипидные) эффекты розувастатина: гипотензивное, антиоксидантное, противовоспалительное действия, а также такие свойства, как, например, активация тромбоцитов, зависящие от тромбоксана, представлены в ряде работ [37, 38]. Одним из механизмов, который может быть ответственным за стабилизацию атеросклеротических бляшек, является ингибирование розувастатином секреции металлопротеиназы-7 в макрофагах человека [38, 39].

Розувастатин в первичной и вторичной профилактике ССЗ

Эффективность первичной профилактики ССЗ при приеме розувастатина изучена в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании JUPITER (1315 центров из 26 стран). Основные критерии включения в исследование: мужчины старше 50 лет, женщины старше 60 лет, отсутствие ССЗ в анамнезе, уровень ХС ЛПНП <130 500="" 16="" 12="" :="" 0="" 46="">

В клиническом исследовании [40] у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска (n=80) краткосрочное (12 недель) интенсивное применение розувастатина 40 мг/сут по сравнению со стандартной терапией другими статинами наряду с выраженным снижением уровня липидных показателей обеспечило достоверное уменьшение медианы суммарного объема атеросклеротических бляшек в сонных артериях по данным трехмерного ультразвукового исследования.

Собственные данные

Ниже представлены результаты текущих амбулаторных консультаций лиц с ГЛП, проводимых в течение многих лет сотрудниками отдела проблем атеросклероза НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ в разные годы и за период с 2011 по 2015 г. Были проконсультированы 740 человек в возрасте 20–84 лет с разными фенотипами ГЛП. По классификации фенотипа ГЛП D.S. Fredrickson и кодам МКБ-10 получено следующее распределение пациентов по диагнозам: 1) Е.78.0 – чистая ГХС, IIА-тип ГЛП – 39%; 2) Е.78.2 – смешанная, комбинированная ГЛП IIБ-типа – 41%. То есть у 80% пациентов была определена ГХС с разной степенью повышения уровня ХС и разной генетической предрасположенностью. Далее проведена диагностика СГХС по клинико-биохимическим и генеалогическим критериям С. Брума [2, 10]. Из 740 пациентов с ГЛП диагноз «определенной» СГХС по критериям С. Брума (очень высокий риск ССО) был установлен в отношении 54 (7,3%) человек. При этом в возрастной группе 20–40 лет их было 4,6%, в группе 41–60 лет – 8,7%, т.е. за помощью чаще обращались пациенты с СГХС более старшего возраста, когда уже имеются клинические проявления атеросклеротических заболеваний. Средний возраст лиц с СГХС составил 54,3±14,9 года. Среди пациентов с СГХС 87% были старше 40 лет, 13% – в возрасте 20–40 лет. Всего к 2015 г. в отделе проблем атеросклероза с учетом ранее консультированных с 1980 г. пациентов наблюдались 124 больных СГХС. Это пациенты очень высокого риска СОО, которым должна быть рекомендована терапия статинами высокой интенсивности. В действительности из 124 больных СГХС только 74 (59,7%) постоянно принимали разные статины (доступные по цене, индивидуально переносимые, в переносимой дозе), в т.ч.: розувастатин – 32, аторвастатин – 25, симвастатин – 17. Еще 6 человек принимали статины эпизодически. Остальные пациенты не принимали статины по разным причинам (невозможность приобретения лекарства из-за высокой стоимости препарата, предубеждение, боязнь побочных явлений, отсутствие клинических проявлений атеросклероза, молодой возраст).

Из 32 пациентов с СГХС, принимавших розувастатин, 25 были старше 40 лет (78,1%) и только 7 – моложе. Исходный средний уровень ХС ЛПНП в группе лиц, принимавших розувастатин, составил 10,7±2,8 ммоль/л; в результате терапии он снизился до 6,28±2,04 ммоль/л. Уровень ХС ЛПНП выше 4,9 ммоль/л при этом сохранялся в 69,4% случаев, рекомендуемый уровень ХС ЛПНП для пациентов данной группы риска не был достигнут. Однако для этой группы значимым можно считать снижение концентрации ХС ЛПНП даже на 50% от исходного значения, что было достигнуто 64% больных. Уровень ХС ЛПНП >4,9 ммоль/л сохранялся только у 31,2% принимавших розувастатин пациентов.

В другой наблюдавшейся клинической группе с полигенными ГЛП (n=40) высокого и очень высокого риска ССО, которые ранее принимали разные статины, но не достигли рекомендуемых целевых уровней ХС ЛПНП, проводилась ГЛТ розувастатином (Мертенил) 40 мг/сут в течение 24 недель. В результате целевых уровней ХС ЛПНП достигли 27% пациентов [41]. Также отмечено удовлетворительное снижение уровня апопротеина В плазмы (на 18%) и повышение на 4% уровня апопротеина А1. При этом не было отмечено значимых побочных явлений, увеличения показателей АЛТ, АСТ, глюкозы, мочевой кислоты.

Клинический пример 1

Пациентка Г.М.Э. 38 лет обратилась на консультацию с впервые выявленной ГХС. При неоднократном измерении уровень общего ХС >10 ммоль/л, ТГ – 1,2 ммоль/л. При обследовании: проявлений атеросклероза не установлено, клинически здорова. Были обследованы дети пациентки. Дочь 10 лет: ХС – 7,83 ммоль/л, ТГ – 1,34 ммоль/л; сын 14 лет: ХС - 9,24 ммоль/л, ТГ – 0,84 ммоль/л.

Диагноз – Е.78.0 СГХС IIА-типа.

Рекомендации: 1) терапия СГХС у пациентки – постоянный прием розувастатин 40 мг/сут, контроль общего ХС, ХС ЛПНП, переносимости и эффективности терапии до достижения уровня ХС ЛПНП <1,7ммоль/л; 2) наблюдение детей по группе очень высокого риска у педиатра.

Это пример раннего доклинического самостоятельного обращения пациентки молодого возраста для диагностики ГЛП и профилактического обследования детей, у которых была выявлена ГХС. Это также пример формирования индивидуальной адресной терапии и ранней профилактической терапии ГХС.

Клинический пример 2

Пациент – мужчина 44 лет. Диагноз: ИБС. Атеросклероз коронарных артерий. Транслюминальная ангиопластика (ТЛАП) и стентирование ПМЖВ (стент Резолют Интегрити 3,5×22 мм с лекарственным покрытием зотаролимусом) и ТЛАП ДВ1 от 21.10.16. НК 1-й ст. СН II ФК NYHA. ГХС IIА-типа. Пациент очень высокого риска ССО. Терапия: розувастатин (Крестор) 40 мг/сут, ацетилсалициловая кислота 100 мг/сут, такагрелор 90 мг 2 раза в сутки, лизиноприл 2,5 мг/сут, бисопролол 2,5 мг/сут, омепразол. При осмотре: артериальное давление – 115/70 мм рт.ст., частота сердечных сокращений – 64 в минуту. Вес – 71 кг, рост – 173 см.

Ксантом не выявлено. Семейный анамнез в отношении ранних ССЗ выявить не удалось. В анамнезе: 10 лет назад выявлен уровень общего ХС около 11 ммоль/л, постоянно принимал розувастатин (Крестор) 20 мг/сут, контроль липидов крови не проводил. Жалоб не было. Обследований для выявления признаков атеросклероза не проводилось. В 2013 г. появились одышка и дискомфорт за грудиной в ночное время, развилась стенокардия. Госпитализирован 21.10.16. в ГКБ № 15, проведена коронароангиография (11.10.16). Выявлен стенозирующий атеросклероз коронарных артерий: стеноз ПМЖВ 90%. Проведены ТЛАП со стентированием ПМЖВ и ТЛАП ДВ1 от 21.10.16. Назначена терапия розувастатином (Крестор) 40 мг/сут, переносимость препарата хорошая, целевой уровень ХС ЛПНП (<1,7 ммоль/л) не достигнут, но уровень общего ХС снизился более чем на 50%. После применения розувастатина в анализе крови от 01.11.16: общий ХС – 3,04 ммоль/л, ТГ – 1,04 ммоль/л, ХС ЛПНП – 1,93 ммоль/л, ХС ЛПВП – 0,64 ммоль/л, общий белок – 75,0 г/л, С-реактивный белок – 0,05 мг/дл, креатинкиназа – 85 ЕД/л.

Обсуждение

Активная ЛСТ необходима как при первичной, так и при вторичной профилактике атеросклеротических заболеваний. Группа вторичной профилактики атеросклеротических заболеваний – это пациенты, уже имеющие атеросклеротические поражения сердца и сосудов, которым необходима активная ЛСТ статинами. Препараты группы статинов представлены несколькими поколениями с разной эффективностью и переносимостью. Розувастатин относится к группе наиболее активных и эффективных по степени снижения холестерина крови и безопасных статинов, что подтверждено не только в крупных исследованиях, но и в широкой клинической практике. Основная цель приема статинов – гиполипидемическая коррекция, достижение целевого уровня ХС ЛПНП в определенных группах риска, и именно розувастатин наиболее эффективен в этом отношении для большинства пациентов по сравнению с другими статинами [42, 43].

Однако в разных группах риска ССО, при разном исходном уровне ХС ЛПНП, разные препараты класса статинов могут демонстрировать различную степень эффективности при высокоинтенсивной, умеренно интенсивной и низкоинтенсивной ЛСТ [44]. При этом для пациентов с СГХС, которые относятся к группе очень высокого риска ССО атерогенного генеза, в настоящее время существуют резервные, усиливающие гиполипидемический эффект препараты новой группы моноклональных антител к PCSK9 [45], однако их применяют дополнительно к базовой ЛСТ статинами.

Для первичной профилактики атеросклероза необходимо формировать идеологию активного выявления ГХС у лиц молодого возраста, представляющих группу высокого риска, для своевременного начала у них ЛСТ. Каскадный скрининг позволяет обнаруживать случаи СГХС в семьях, где у родителей уже имеют место ССЗ атерогенного генеза или ГХС [2, 10, 46]. Применение статинов, в т.ч. розувастатина, лицами с ГХС при наличии атеросклеротических поражений сердца и сосудов стало в настоящее время обязательным. Использование статинов для первичной и вторичной профилактики ССЗ в соответствии с Международными рекомендациями ежегодно способствует предотвращению десятков тысяч случаев преждевременной смерти. Однако приверженность терапии статинами остается низкой ввиду их высокой стоимости и опасений по поводу побочных явлений при их применении. Следует отметить и недостаточно активное выявление врачами пациентов с СГХС без клинических проявлений атеросклероза. Разработка и внедрение генерических препаратов могут способствовать решению вопроса экономической доступности ЛСТ статинами для более широкого круга пациентов.

Примерно 20% взрослого населения имеют уровень общего ХС >6,2 ммол/л, что соответствует, по современным оценкам, группе высокого риска развития ССЗ [13]. ГПЛ длительное время могут протекать не только без клинических проявлений атеросклероза, но и без ксантомных поражений кожи и сухожилий. В настоящее время уже возможна ДНК-диагностика СГХС с определением мутаций трех ключевых генов [2, 10, 46]. Но для выявления в популяции лиц, нуждающихся в своевременной профилактической ЛСТ (особенно среди лиц молодого возраста и детей), необходимо скрининговое определение уровня ХС в крови, являющегося ранним предиктором атеросклероза. В повседневной клинической практике важной задачей остается и выявление пациентов с СГХС, имеющих очень высокий и высокий риск ССО [10, 27, 46]. Назначение липидснижающих препаратов пациентам с ГХС должно производиться индивидуально с учетом наличия признаков и факторов риска атеросклероза, возраста, пола и сопутствующих заболеваний [10, 25, 46]. К сожалению, как показано в исследовании [5], у врачей существует необоснованная излишняя настороженность в отношении развития осложнений при терапии различными статинами. Это сказывается на выборе тактики лечения врачами амбулаторного и стационарного звеньев отечественного здравоохранения, что приводит к назначению пациентам неэффективных низких доз статинов, не обеспечивающих достижения целевых показателей общего ХС и ХС ЛПНП.

Список литературы

1. Courville K.A., Lavie C.J., Milani R.V. Lipid-lowering therapy for elderly patients at risk for coronary events and stroke. Am. Heart Hosp. J. 2005;3(4):256–62.

2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики лечения атеросклероза. 5-й пересмотр. М., 2012.

3. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Circulation. 2002;106(25):3143–421.

4. Taylor F., Huffman M.D., Macedo A.F., Moore T.H., Burke M., Davey Smith G., Ward K., Ebrahim S. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2013;1:CD004816.

5. Лямина Н.П. Статинотерапия в комплексе реабилитационных мероприятий и вторичной профилактики у больных ишемической болезнью сердца. Фарматека. 2016;13:8–14.

6. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur. Heart. J. 2011;32(14):1769–818.

7. Fredrickson D.S., Lees R.S. System for fenotyping of hyperlipoproteinemia. Circulation. 1965;31:321–27.

8. Кошечкин В.А., Малышев П.П., Рожкова Т.А. Практическая липидология с методами медицинскойгенетики. Руководство. М., 2015. 106 с.

9. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии. Лондон. Репринт. 1991. 255 с.

10. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Рожкова Т.А., Кухарчук В.В., Коновалов Г.А., Мешков А.Н., Ершова А.И., Гуревич В.С., Константинов В.О., Соколов А.А., Щербакова М.Ю., Леонтьева И.В., Бажан С.С., Воевода М.И., Шапошник И.И. Российские рекомендации по диагностике и лечению семейной гиперхолестеринемии. Атеросклероз и дислипидемии. 2016;4:21–9.

11. Карпов Ю.А. Сравнительный анализ европейских и американских рекомендаций по борьбе с гиперлиидемией: как поступать практическому врачу? Атмосфера. Новости кардиологии. 2014;2.

12. Оганов Р.Г., Кухарчук В.В., Арутюнов Г.П. и др. (от имени исследователей DYSIS) Сохраняющиеся нарушения показателей липидного спектра у пациентов с дислипидемией, получающих статины, в реальной клинической практике в Российской Федерации (российская часть исследования DYSIS). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012;4:1–10.

13. Шальнова С.А., Деев А.Д. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно-образовательной программы ОСКАР. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2006;5:58–63.

14. Задионченко В.С., Шахрай Н.Б., Шехян Г.Г. и др. Особенности фармакологических и клинических свойств розувастатина. РМЖ. 2011;12:772–78.

15. Hamelin B.A., Turgeon J. Hydrophilicity / lipophilicity: relevance for the pharmacology and clinical effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Trends Pharmacol. Sci. 1998;19(1):26–37.

16. CTT Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380(9841):581–90.

17. Марцевич С.Ю., Гайсенок О.В., Трипкош С.Г., Лукина Ю.В., Загребельный А.В. Реальная практика назначения статинов и ее зависимость от наблюдения в специализированном медицинском центре у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (по данным регистра ПРОФИЛЬ). Рациональная фармакотер. кардиол. 2013;9(4):362–67.

18. Ахмеджанов Н.М., Нибиеридзе Д.В., Сафарян А.С. и др. Гиполипидемическая терапия в условиях амбулаторной практики. Рациональная фармакотер. кардиол. 2016;12(2):147–53.

19. Ершова А.К. Розувастатин – оптимальный препарат для лечения и профилактики атеросклероза. РМЖ. 2011;26:165–68.

20. Nicholls S.J., Ballantyne C.M., Barter P.J., Chapman M.J., Erbel R.M., Libby P., Raichlen J.S., Uno K., Borgman M., Wolski K., Nissen S.E. Effect of Two Intensive Statin Regimens on Progression of Coronary Disease. N. Engl. J. Med. 2011;365:2078–87.

21. Vladutiu G.D., Simmons Z., Isackson P.J., Tarnopolsky M., Peltier W.L., Barboi A.C., Sripathi N., Wortmann R.L., Phillips P.S. Genetic risk factors associated with lipid-lowering drug-induced myopathies. Muscle Nerve. 2006;34(2):153–62.

22. Parker B.A., Capizzi J.A., Grimaldi A.S., Clarkson P.M., Cole S.M., Keadle J., Chipkin S., Pescatello L.S., Simpson K., White C.M., Thompson P.D. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation. 2013;127(1):96–103.

23. Blasetto J.W., Stein E.A., Brown W.V., Chitra R., Raza A. Efficacy of rosuvastatin compared with other statins at selected starting doses in hypercholesterolemic patients and in special population groups. Am. J. Cardiol. 2003;91(5A):3–10.

24. Бронцель М. Розувастатин на фоне других статинов. Кардиология, опирающаяся на факты (Kardiologia oparta na faktach). 2011;1.

25. Besseling J., Hoving G., Huijgen R., Kastelein J., Hutten B. Statins in Familial Hypercholesterolemia. Am. J. Cardiology. 2016;68(3):252–60.

26. Hovingh G.K.. Davidson M.H., Kasteltin J., O Connor A.M. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia. Eur. Hеаrt J. 2013;34(13):962–71.

27. Карпов Ю.А., Талицкий К.А. Интенсивная гиполипидемическая терапия: фокус на розувастатин. Атмосфера. Новости кардиологии. 2016;12(2):147–53.

28. Драпкина О.М., Елиашевич С.О. Эффективность и безопасность розувастатина у пациентов различных групп сердечно-сосудистого риска. Кардиология. 2015;2:78–86.

29. Пристром А.М., Самоходкина С.В., Крейтер М.Л., Гуменюк А.Г. Сравнительная эффективность и безопасность Мертенила® (розувастатина) у пациентов с гиперлипидемией. Медицинские новости. 2013;3:51–6.

30. Малышев П.П., Каминная В.И. Лечение и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний с использованием статинов. РМЖ. 2013;36:1824.

31. Белинская Ю.А., Гриб М.С., Бельская М.И., Булгак А.Г., Ковш Е.В. Терапевтическая эквивалентность препарата Розулип в сравнении с оригинальным розувастатином у пациентов с гиперхолестеринемией. РМЖ. 2013;27:1301.

32. Карпов Ю.А. Безопасность как основа длительной терапии статинами. Атмосфера. Новости в кардиологии. 2014;4. http:atm-press/ru

33. SinzingerH., O’Grady J.O. Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely tolerate statin treatment because of muscular problems. Br. J. Clin. Pharmacol. 2005;57:525–28.

34. Joy T.R., Hegele R.A. Narrative review: statin-related myopathy. Ann. Intern. Med. 2009;150(12):858–68.

35. Parker B.A., Thompson P.D. Effect of statins on skeletal muscle: exercise, myopathy, and muscle outcomes. Exerc. Sport Sci. Rev. 2012;40(4):188–94.

36. Dirks A.J., Jones K.M. Statin-induced apoptosis and skeletal myopathy. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006;291(6):C1208–12.

37. Ajith T.A., Riji T., Anu V. In vitro antioxidant and DNA protective effects of the novel 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor rosuvastatin. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2008;35:625–29.

38. Драпкина О.М., Палаткина Л.О., Зятенкова Е.В. Плейотропные эффекты статинов. Влияние на жесткость сосудов. Врач. 2012;9:5–8.

39. Furman C., Copin C., Kandoussi M. Rosuvastatin reduces MMP-7 secretion by human monocyte-derived macrophages: potential relevance to atherosclerotic plaque stability. Atherosclerosis. 2004;174:93–8.

40. Лугинова З.Г., Погорелова О.А., Трипотень М.И., Кошурникова М.В., Кузнецова Т.В., Масенко В.П., Ю.Г. Матчин Ю.Г., Балахонова Т.В., Сусеков А.В. Основные результаты рандомизированного исследования «ФРЕГАТ»: влияние краткосрочной интенсивной терапии розувастатином на атеросклероз сонных артерий у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска. Фарматека. 2016;18 (331):30–9.

41. Зубарева М.Ю., Рожкова Т.А., Горнякова Н.Б., Соловьева Е.Ю., Сусеков А.В., Кухарчук В.В. Эффективность, безопасность и переносимость терапии розувастатином у больных очень высокого cердечно-cосудистого риска с первичной гиперхолестеринемией (предварительные результаты исследования «40 × 40»). Врач. 2012;12:61–5.

42. Ershova A.I., Meshkov A.N., Rozhkova T.A., Kalinina M.V., Deev A.D, Rogoza A.N., Balakhonova T.V., Boytsov S.A. Carotid and Aortic Stiffness in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. PLoS One. 2016;11(7):e0158964.

43. Ballantyne C.M., Raichlen J.S., Nicholls S.J., Erbel R., Tardif J.C., Brener S.J., Cain V.A., Nissen S.E.; ASTEROID Investigators. Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenosis assessed by quantitative coronary angiography: a study to evaluate the effect of rosuvastatin on intravascular ultrasound–derived coronary atheroma burden. Circulation. 2008;117:2458–66.

44. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader D., Robinson J.G., Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D., Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M., Cromwell W.C., Ross J.L., Ziajka P.E. Familial Hypercholesterolemia: Screening, Diagnosis and Management of Pediatric and Adult Patients. Clinical Guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J. Clin. Lipidol. 2011;5(3S):S1–S8.

45. Эффективность и безопасность применения алирокумаба для снижения концентрации липидов крови и риска развития осложнений середечно-сосудистых заболеваний: результаты международного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ODYSSEY LONG TERM (Long-term Safety and Tolerability of Alirocumab in High Cardiovascular Risk Patient with Hypercholesterolemia Not Adequately Controlled with Their Lipid Modifying Therapy). Доказательная кардиология. 2015;1.

46. Сергиенко И.В., Аншелес А.А., Кухарчук В.В. Атеросклероз и дислипидемии: современные аспекты патогенезе, диагностики и лечения. 2017. 140 с.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Т.А. Рожкова – к.м.н., научный сотрудник отдела проблем атеросклероза Института клинической кардиологии
им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ, Москва; e-mail: Rozhkova.ta@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь