Применение андрогенного прайминга при сниженном овариальном резерве у женщин с бесплодием в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО/ИКСИ)

Цель: Изучение эффективности применения андрогенного прайминга у женщин с бесплодием и сниженным овариальным резервом (СОР) в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Материалы и методы: В проспективное когортное исследование были включены женщины с бесплодием и СОР, проходящие лечение методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). На основании критериев ESHRE (Болонские критерии, 2011) в группу исследования вошло 305 женщин, среди которых была выделена лечебная группа из 203 женщин, получавших андрогенный прайминг в течение 1 месяца до программы ЭКО/ИКСИ. Всем женщинам проводилось гормональное исследование, включая фракции андрогенов в сыворотке крови методом иммунохемилюминесцентного анализа. Результаты: На фоне андрогенного прайминга у женщин с бесплодием и СОР отмечено статистически значимое улучшение показателей оо- и эмбриогенеза. На фоне приема дегидроэпиандростерона (ДГЭА) выявлены статистически значимые различия по числу ооцитов с 2,9 (0,3) до 4,4 (0,3), в том числе зрелых – с 1,8 (1) до 3,3 (1,05), зигот – с 1,2 (0,6) до 2,1 (0,7), бластоцист – с 0,8 (0,4) до 1,4 (0,6), частоте бластуляции – с 27,6 до 31,8% (p<0,001). Отмечено увеличение частоты наступления беременности с 8,6 до 11,4% (p=0,32). На фоне применения тестостеронсодержащего геля также были выявлены статистически значимые различия по числу ооцитов с 3,0 (0,5) до 4,1 (0,5) и зрелых ооцитов – с 1,74 (0,5) до 3,4 (0,6), зигот – с 1,1 (0,4) до 2,2 (0,6), бластоцист – с 0,6 (0,3) до 1,5 (0,7), частоте бластуляции – с 20,0 до 36,6% и частоте наступления беременности (p<0,001), однако в этой группе выявлена большая частота наступления беременности – 14% после терапии по сравнению с группой ДГЭА. Заключение: Снижение уровня андрогенов в сыворотке крови патогенетически ассоциировано с ухудшением фолликуло-, оогенеза и эмбриологического этапа, что приводит к ухудшению эффективности программы ЭКО/ИКСИ. Подтвержден клинический эффект в виде увеличения количества зрелых ооцитов, процента оплодотворения и количества бластоцист хорошего и отличного качества, являющихся одним из залогов клинической эффективности программ ВРТ, однако статистически значимой разницы по частоте наступления беременности между лечебными группами не выявлено.

Несмотря на активное развитие технологий репродуктивной медицины в начале XXI в., частота встречаемости сниженного овариального резерва (СОР) у женщин с бесплодием, вступающих в программу экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), составляет от 9 до 24%, продолжая увеличиваться [1, 2].

Разработаны различные методики, направленные на улучшение результатов программ ЭКО/ИКСИ. Введение больших доз гонадотропинов, модифицированный протокол овариальной стимуляции, Duo-stim, комбинации различных схем неоадъювантной терапии дали возможность выбора персонифицированной терапии [3]. В последние годы одним из перспективных направлений неоадъювантной терапии является применение андрогенов до и/или во время стимуляции функции яичников, поскольку, по данным отечественных и мировых исследований, СОР ассоциирован со снижением уровня андрогенов, включая тестостерон [4, 5].

В многочисленных исследованиях установлено, что у женщин после 30–35 лет отмечается снижение их синтеза, что отчетливо прослеживается на модели яичниковой гиперандрогении при синдроме поликистозных яичников [6]. В этот процесс вовлечены органы и системы, в которых наблюдается экспрессия андрогенных рецепторов, инициирующих различную функциональную активность, в том числе сексуальную, как часть репродуктивного процесса.

Согласно теории «двух клеток – двух гонадотропинов», андрогены играют важную роль в обеспечении стероидогенеза в яичниках [7], являясь субстратом для ароматазной активности клеток гранулезы, и, преобразуясь в эстрогены, оказывают прямое аутокринное и/или паракринное влияние на регуляцию фолликулогенеза через одноименные рецепторы в яичниках [8, 9]. Количество и экспрессия андрогенных рецепторов меняются на различных этапах фолликулогенеза с постепенным их снижением при переходе фолликула к его финальной стадии созревания [10]. Экспрессия андрогенных рецепторов положительно коррелирует с количеством и экспрессией маркеров клеточной пролиферации в яичниках и отрицательно – со скоростью клеточного апоптоза [11].

Существующие данные о роли андрогенов в созревании антральных фолликулов свидетельствуют об их влиянии на ароматазную активность в преовуляторных фолликулах [12–14] и инициации овуляторного пика. Тем не менее роль андрогенов в фолликулогенезе продолжает оставаться предметом для открытой дискуссии. Известно, что андрогены вызывают атрезию фолликулов [15, 16], проявляя синергетический эффект с фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), стимулируя синтез инсулиноподобного фактора роста-1 и способствуя рекрутированию фолликулов. Даже при кратковременном применении экзогенных андрогенов в яичниковой ткани происходят изменения, аналогичные морфологической картине мультифолликулярных яичников: увеличение общего количества преантральных и антральных фолликулов в 2,5–4,5 раза [17–19].

В различных исследованиях роли андрогенного прайминга с целью улучшения результатов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) применяли различные дозы андрогенсодержащих препаратов. На ранних и промежуточных стадиях созревания фолликулов добавление тестостерона в качестве прайминга может улучшить трансформацию из «спящего» пула в растущий пул [20] и увеличить количество преантральных и антральных фолликулов. Существуют данные о возможном влиянии тестостерона на усиление экспрессии рецепторов ФСГ в клетках гранулезы, потенциально повышая чувствительность яичников к ФСГ. В данном исследовании оценивалось влияние андрогенного прайминга: тестостеронсодержащего геля и таблетированной формы дегидроэпиандростерона (ДГЭА) у женщин с СОР и бесплодием в программах ВРТ (ЭКО/ИКСИ) [21].

Таким образом, целью представленного исследования явилось изучение и сравнительная оценка терапевтического эффекта андрогенного прайминга – ДГЭА и тестостерона на исходы программ ВРТ (ЭКО/ИКСИ) у женщин с бесплодием и СОР.

Материалы и методы

Исследование проводилось на базе 1-го гинекологического отделения института репродукции ФГБУ «НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России согласно приказу Минздрава России №803н. В исследовании приняли участие 380 женщин с бесплодием и СОР, из которых 75 были исключены перед случайным распределением, поскольку не соответствовали критериям включения: возраст до 43 лет, наличие в анамнезе СОР (уровень антимюллерова гормона (АМГ) ≤1,2 нг/мл и количество антр...

Гависова А.А., Камалетдинов Н.С., Назаренко Т.А., Долгушина Н.В.