Применение антагонистов лейкотриенов для лечения бронхиальной астмы

Лечение бронхиальной астмы является одной из важнейших проблем здравоохранения. В последние годы все большее значение приобретает применение в качестве противоастматических средств препаратов с антилейкотриеновым механизмом действия. В обзоре подробно рассматривается роль лейкотриенов, способствующих обструкции дыхательных путей, в патогенезе бронхиальной астмы и обсуждаются принципы фармакологического контроля лейкотриеновых механизмов воспаления. Приводятся данные о клинической эффективности и переносимости антилейкотриеновых препаратов, таких как зилеутон, зафирлукаст и монтелукаст. Подчеркивается, что хотя по эффективности при бронхиальной астме эти лекарственные средства уступают кортикостероидам, их достоинствами являются высокий профиль безопасности и практическое отсутствие системных побочных эффектов. При "аспириновой астме" антилейкотриены могут рассматриваться в качестве препаратов выбора.

Сегодня лечение бронхиальной астмы является одной из серьезнейших проблем здравоохранения во всем мире. И это не случайно, так как за последние десятилетия это заболевание из относительно редко встречающихся в клинической практике превратилось в одно из наиболее распространенных. По данным ВОЗ, в мире насчитывается около 100 млн. больных бронхиальной астмой, причем основной контингент заболевших составляют лица трудоспособного возраста и дети.

В связи с тем, что в основе развития бронхиальной астмы лежит хронический воспалительный процесс в бронхиальном дереве, ингаляционные глюкокортикоиды, обладающие высокой противовоспалительной активностью, рассматриваются сегодня как препараты первого ряда в лечении данного заболевания.

Однако в последние годы все более пристальное внимание специалистов начали привлекать лекарственные препараты с антилейкотриеновым механизмом действия. После 20 лет широкого использования при бронхиальной астме ингаляционных кортикостероидов и кромонов в качестве базисных противовоспалительных средств появление антилейкотриеновых препаратов позволяет сделать новый важный шаг в лечении этого заболевания.

Биосинтез лейкотриенов

Лейкотриены являются мощными биологическими медиаторами, образующимися в результате метаболизма арахидоновой кислоты, которая содержится в фосфолипидных мембранах различных клеток (тучных, эозинофилов, эпителиальных и др.). Высвобождение арахидоновой кислоты осуществляется при участии фермента фосфолипазы А₂ (PLA₂) в ответ на различные биологические, физические и химические стимулы [8]. PLA₂ представляет собой совокупность энзимов, которые могут быть разделены на несколько групп в зависимости от молекулярной массы, локализации, структуры, особенностей структуры цепей жировых кислот и механизмов кальциевой активации [6,35]. Например, PLA₂ с низкой молекулярной массой (14-18 kDa) широко представлена в молочных железах, и ее активность проявляется при миллимолярных концентрациях кальция. Кальций-зависимая цитозольная PLA₂ с более высокой молекулярной массой (85 kDa) – сPLA₂ – обнаруживается в различных тканях, в т.ч. и легких [6,39]; интрацеллюлярная кальций-независимая PLA₂ – iPLA₂ - выделена из лейкоцитов [1].

Исследования показали, что эти энзимы принимают участие в высвобождении арахидоновой кислоты, последующий метаболизм которой может происходить с образованием простагландинов, тромбоксана А₂ и лейкотриенов, часто называемых эйкозаноидами. Циклооксигеназа (COX) опосредует один из путей метаболизма арахидоновой кислоты с образованием простагландинов и тромбоксана А₂. Существует две формы этого энзима: COX-₁, которая содержится во многих клетках и принимает участие в физиологических клеточных реакциях, не связанных с развитием воспаления, и COX-₂, регулирующая синтез простагландинов, индуцированный различными провоспалительными стимулами. Ключевым энзимом в синтезе лейкотриенов является 5-липооксигеназа, которая в присутствии мембранного протеина, имеющего название 5-липооксигеназо-активированный протеин (FLAP), приводит к образованию 5-гидроксиперокси-эйкозатетраеновой кислоты (5-HPETE) с последующим формированием лейкотриена А₄ (LTA₄). LTA₄, в свою очередь, может быть метаболизирован в LTB₄ при участии LTA₄-гидролазы или в LTC₄ в результате коньюгации с глютатионом при участии LTC₄-синтетазы. LTC₄ активно транспортируется из клеток и в дальнейшем метаболизируется в LTD₄ и LTE₄.

LTE₄ в неизменном виде и в виде активных метаболитов экскретируется мочой. В настоящее время метод измерения LTE₄ в моче широко используется исследователями для оценки уровня синтеза лейкотриенов.

LTB₄ продуцируется преимущественно нейтрофилами, и одним из его важнейших эффектов является хемотаксис нейтрофилов; в меньшей степени выражено влияние этого лейкотриена на эозинофильный хемотаксис [10]. Учитывая, что данные о роли нейтрофилов в патогенезе астмы противоречива, хотя продемонстрировано увеличение их числа в бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с этим заболеванием, в особенности после воздействия химических агентов [9], значение LTB₄ в механизмах развития астмы также пока остается неясной. Другие лейкотриены – LTC₄, LTD₄ и LTE₄, известные как "сульфидопептидные лейкотриены" или "цистеинил-лейкотриены", продуцируются эозинофилами, тучными клетками, макрофагами, моноцитами и базофилами [24]. Их роль в патогенезе бронхиальной астмы сегодня не вызывает сомнений.

Роль цистеинил-лейкотриенов при бронхиальной астме

Бронхиальная астма – это хроническое воспалительное заболевание, в основе которого лежит бронхоспазм, формирующийся в ответ на различные неспецифические стимулы. Известно 4 наиболее важных механизма, ведущих к образованию обструкции дыхательных путей: спазм гладкой мускулатуры бронхов, отек их слизистой оболочки вследстви...

!-->

Н.Г. Алиева, В.В. Омельяновский, С.А. Пронина