Применение антагонистов рецепторов ангиотензина-II 1-го типа в терапии хронической сердечной недостаточности на фоне полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Медвестник Библиотека врача Справочник ЛС База знаний

Фарматека №1 / 2024

Уральский государственный медицинский университет, Екатеринбург, Россия

Обоснование. Актуальность поиска новых препаратов для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) обусловлена высокой заболеваемостью, высокой смертностью пациентов с ХСН, а также возрастающим числом полиморбидных пациентов. В патогенезе ХСН важную роль играют вазоконстрикторные и вазодилататорные воздействия тканевых нейрогормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), обусловливающие прогрессирование декомпенсации сердечно-сосудистой системы в ответ на опосредованное антиготензином-II ремоделирование миокарда, снижение сердечного
выброса.
Цель исследования: на основании анализа научной литературы выявить наиболее значимые полиморфные варианты генов РААС, определяющие эффективность терапии сердечно-сосудистых заболеваний блокаторами рецепторов ангиотензина-II (БРА) 1-го типа.
Методы. В период с января по сентябрь 2023 г. проведен поиск в базах данных PubMed и Google Scholar по следующим ключевым словам: сердечная недостаточность, антагонисты рецепторов к ангиотензину-II, антигипертензивные препараты, полиморфизмы генов РААС, ангиотензин-II, ангиотензиноген, альдостеронсинтаза, ангиотензинпревращающий фермент, однонуклеотидный полиморфизм (SNP).
Результаты. Блокаторы рецепторов БРА, широко используемые в терапии ХСН в настоящее время, оказывают положительное влияние на показатели гемодинамики и обеспечивают обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Описано несколько генетических полиморфизмов, которые могут быть вовлечены в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний, а также изменять фармакологический ответ на терапию БРА.
Заключение. Выявление аллельных вариантов генов, кодирующих компоненты РААС, может способствовать дифференцированному подходу к выбору отдельных БРА, однако в настоящее время еще нет достаточной доказательной базы для выработки какой-либо стандартной панели полиморфизмов, оценка которых позволила бы разработать клинические рекомендации по персонифицированному выбору препаратов обсуждаемой группы.

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – синдром, характеризующийся проявлением комплекса симптомов: одышка, повышенная утомляемость, симметричные отеки нижней части тела, связанные с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке в связи с нарушением структуры и/или функции сердца, приводящим к снижению сердечного выброса и/или повышению давления наполнения сердца в покое или при нагрузке, что проявляется эпизодически вплоть до развития декомпенсации [1]. К основным этиологическим факторам ХСН следует отнести артериальную гипертензию (АГ) ишемическую болезнь сердца (ИБС), кардиомиопатию, миокардиты и пороки сердца [1].

Цели лечения ХСН включают устранение клинических проявлений ХСН, замедление прогрессирования болезни путем кардио- и нефропротекции, улучшение качества жизни больных, снижение смертности и числа госпитализаций [1].

У пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) после миокардиального повреждения (например, инфаркта миокарда или миокардита) в кардиомиоцитах и экстрацеллюлярном матриксе инициируется патологическое ремоделирование желудочка с его дилатацией, изменением геометрии (ЛЖ становится более сферичным) и нарушением сократительной функции. В начале заболевания симптомы ХСН могут быть не выражены, но с течением времени прогрессируют и становятся заметными [1].

Примерно половина больных ХСН имеют сниженную фракцию выброса ЛЖ (ХСН-снФВ – ХСН со сниженной фракцией выброса ЛЖ менее 40%), меньшая часть – нормальную (ХСН-сФВ – ХСН с сохраненной фракцией выброса ≥50%) [2].

В прогрессировании ХСН принимают участие как минимум два патофизиологических механизма. Первый определяет новые события, приводящие к гибели кардиомиоцитов (например, повторный инфаркт миокарда). Однако дальнейшее ремоделирование сердца может происходить и в отсутствие явных повторных повреждений миокарда. Вторым механизмом является системный ответ на снижение систолической функции ЛЖ, ключевое значение в котором имеет активация оси «ренин–ангиотензин–альдостерон» и симпатической нервной системы, повышение активности других прессорных систем: эндотелина, вазопрессина и цитокинов. Эти нейрогуморальные факторы не только вызывают периферическую вазоконстрикцию, задержку натрия и жидкости, а следовательно, увеличение гемодинамической нагрузки на ЛЖ, но и оказывают прямое токсическое действие на миокард, стимулируя фиброз и апоптоз кариомиоцитов, приводящих к дальнейшему ремоделированию сердца и нарушению его функции. Кроме миокардиального повреждения активация нейрогуморальных систем оказывает неблагоприятное влияние и на другие органы – кровеносные сосуды, почки, мышцы, костный мозг, легкие и печень, формируя патофизиологический «порочный» круг и приводя к клиническим проявлениям ХСН [3–5].

Ключевая роль в развитии ХСН отводится олигопептидному гормону ангиотензину-II. Взаимодействие ангиотензина-II с рецепторами сосудов, включая коронарные, приводит к увеличению общего периферического сосудистого сопротивления и стимуляции сократительной функции миокарда на фоне вазоконстрикции. Это может приводить к развитию дисфункции желудочков, вызывать кислородный дисбаланс и провоцировать ишемию миокарда. Прямое воздействие ангиотензина-II на миокард проявляется в индукции процесса компенсации через увеличение его массы за счет гипертрофии кардиомиоцитов и накопления фиброзной ткани, расширения полостей и нарушения нормальной геометрии желудочков [6–8].

Масса исследований свидетельствует о существовании генетической предрасположенности к кардиоваскулярной патологии. Спектр однонуклеотидных полиморфизмов (SNP – single-nucleotide polymorphism), принимающих участие в реализации и прогрессировании АГ и сердечной недостаточности (СН), достаточно широк. В патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) задействованы группы генов, контролирующих системы нейрогуморальной регуляции, в частности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [9].

Для терапии ССЗ наибольшее распространение получили β-адреноблокато-ры, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА). На данный момент интерес представляют именно БРА 1-го типа как перспективная для широкого применения группа лекарственных средств. Среди преимуществ данных препаратов по сравнению с более изученными иАПФ, β-адреноблокаторами – органо- и нефропротективное действия [1, 10]. Выдвинуто предположение о взаимосвязи определенных генетических полиморфизмов у пациентов с ССЗ и эффективностью применения БРА [11, 12].

Цель исследования: на основании анализа научной литературы выяснить наиболее значимые полиморфные варианты генов РААС, определяющие эффективность терапии ССЗ БРА 1-го типа.