Фарматека №2 (137) / 2007
Применение азатиоприна при рефрактерном язвенном колите. зарубежные данные и собственный опыт
Азатиоприн (АЗА) является эффективным иммуносупрессивным средством для индукции и поддержания клинико-эндоскопической ремиссии при рефрактерных формах язвенного колита (ЯК). На фоне приема АЗА отмечаются качественные изменения течения ЯК: значительное сокращение сроков обострений, уменьшение их частоты и тяжести. Назначение АЗА позволяет полностью отказаться от применения кортикостероидов. Из побочных эффектов препарата наиболее часто отмечаются случаи лейкопении. При использовании АЗА необходим тщательный мониторинг показателей периферической крови и функциональных проб печени, а также строгий клинико-инструментальный контроль.
Хорошо известные традиционные подходы к лечению воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) – язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК) – включают прежде всего препараты 1-й линии: аминосалицилаты и кортикостероидные гормоны, применение которых направлено на купирование атаки заболевания, индукцию ремиссии и поддержание достигнутой ремиссии как можно дольше. Однако среди больных ВЗК зачастую встречаются пациенты с т. н. рефрактерными формами заболевания. Рефрактерность к лечению включает два понятия: стероидорезистентность и стероидозависимость. Стероидорезистентность определяется как отсутствие ответа на гормональную терапию в сроки от 5 дней до 3–4 недель в зависимости от тяжести заболевания. Стероидозависимость подразумевает наличие ответа на кортикостероиды, но отмена или снижение дозы препарата вызывает реактивацию воспалительного процесса в толстой кишке, что вынуждает вернуться к исходной дозе гормонов. Критическая доза преднизолона, при которой возникает повторное ухудшение, колеблется в интервале 15–30 мг/сут. У таких больных вопрос о возможности достижения ремиссии и ее поддержании становится весьма проблематичным. Стероидозависимость может возникнуть уже после первой атаки заболевания, а при повторных курсах гормонального лечения встречается все чаще.
В больших когортных исследованиях Moum В. и соавт. показали, что кумулятивный риск рецидива в течение первого года после установления диагноза ЯК составляет 50 % [1]. Аналогичные результаты получены в клинике Мэйо. Так, Faubion W.A. и соавт., проанализировав результаты первого курса стероидной терапии больных ЯК, установили, что только у 49 % достигнут длительный положительный эффект лечения; в то же время в 22 % случаев развилась стероидозависимость, а у 29 % возникла необходимость в колэктомии вследствие резистентности к лечению [2]. Mukholm P. отметила, что у 10–15 % больных ВЗК на фоне лечения кортикостероидами развивается непрерывное течение заболевания [3]. По данным Белоусовой Е.А., частота рефрактерных форм ВЗК в российской популяции составляет 26 % [4].
Отсутствие эффекта от проводимой консервативной терапии является показанием к операции (колэктомии или субтотальной резекции толстой кишки), в большинстве случаев с формированием илеостомы. Поскольку ЯК в основном страдают молодые трудоспособные люди, последствия такой операции неизбежно приводят к инвалидизации, трудовой и социальной дезадаптации пациентов.
Альтернативным методом консервативного лечения может стать попытка применения препаратов резерва – иммуносупрессоров. В лечении ВЗК в настоящее время применяют азатиоприн (АЗА), 6-меркаптопурин (6-МП), метотрексат и циклоспорин А. АЗА и
6-МП исторически были первыми иммуносупрессорами, использованными при лечении ВЗК.
АЗА является пуриновым антиметаболитом, за счет чего обладает цитостатической активностью. В организме он образует активный метаболит 6-МП. Действует на быстропролиферирующие клетки, в т. ч. на иммунокомпетентные: лимфоциты и макрофаги. Поскольку эти клетки составляют основную массу воспалительного инфильтрата слизистой оболочки толстой кишки при ВЗК, по-видимому, благодаря этому и достигается иммуносупрессивный эффект. АЗА ингибирует синтез большинства медиаторов воспаления, подавляет активность естественных киллеров и, как предполагают, продукцию простагландинов [5, 6].
Оптимальная доза АЗА составляет 2 мг/кг/сут, однако при необходимости может быть увеличена до 2,5 мг/кг [7, 8]. Действие препарата развивается медленно, улучшение может быть заметно не ранее, чем через 3–4 недели, для получения максимального эффекта необходим срок 4–6 месяцев, из-за чего АЗА не может применяться в острых тяжелых ситуациях: он целесообразен для лечения хронических вялотекущих стероидорезистентных и стероидозависимых активных форм ВЗК и для поддержания ремиссии [9]. АЗА используют в виде монотерапии или в сочетании с кортикостероидами, что позволяет уменьшать дозу последних [7–9].
Клинические исследования
АЗА стал применяться при лечении рефрактерных форм ВЗК с 1960-х гг. Наибольшее число работ посвящено применению АЗА при БК. Так, по результатам исследования National Cooperative Crohn's Desease Study (NCCDS), АЗА эффективен у пациентов с тяжелыми гормонозависимыми и гормонорезистентными фо...
!-->
