Применение бисфосфонатов для профилактики развития костных метастазов у больных раком молочной железы

Рассматриваются результаты контролируемых клинических исследований, посвященных применению бисфосфонатов (наиболее часто золедроната) для профилактики костных метастазов при раке молочной железы. В целом применение бисфосфонатов достоверно уменьшало частоту развития костных метастазов, причем в наибольшей степени этот эффект выражен у менопаузальных женщин. Кроме того, у этой категории больных бисфосфонаты способствовали повышению безрецидивной и общей выживаемости.

Эффективная профилактика скелетных событий у больных раком молочной железы (РМЖ) была убедительно показана для всех бисфосфонатов (клодронат, ибандронат, памидронат и золедронат), применявшихся с этой целью. Эффективность этих препаратов связана со способностью подавлять активность остеокластов путем реализации цитотоксического эффекта на эти клетки в условиях сверхвысокой концентрации бисфосфонатов в пораженных участках. Сравнительную активность бисфосфонатов можно оценить по дозе (табл. 1), необходимой для подавления фарнезилдифосфатсинтетазы (ФДС) – ключевого фермента мевалонатного метаболического пути,
необходимого для синтеза холестерина и пренилирования белков, участвующих в строительстве клеточной стенки. Именно ФДС является основной мишенью для N-содержащих бисфосфонатов [1]. К этому ряду нельзя добавить клодронат в связи с другим механизмом действия, связанного с подавлением синтеза АТФ.

Установленная способность бисфосфонатов уменьшать частоту скелетных событий закономерно поставила вопрос о возможности профилактики развития костных метастазов. Самыми ранними были исследования, связанные с применением клодроната.

I.J. Diel и соавт. [2] провели рандомизированное исследование по адъювантному применению клодроната больными РМЖ с высоким риском развития метастазов в кости. В исследование были включены 302 женщины, у которых в аспирате костного мозга во время операции иммуноцитохимически были обнаружены раковые клетки. Пациентки получали клодронат 1600 мг ежедневно внутрь в течение 2 лет (157 больных) или плацебо (145 больных). По данным наблюдения в
течение 36 и 55 месяцев было установлено преимущество в отношении развития костных и висцеральных метастазов в группе клодроната, которое при анализе, проведенном через 103 месяца, нивелировалось. Однако, что очень важно, в тот период в указанной группе было отмечено значительное улучшение общей выживаемости (20,4 % смертей против 40,7 %; р = 0,049).

Аналогичное исследование проведено Т. Powles и соавт. [3]. В нем 1069 больных ранним РМЖ также в течение 2 лет получали клодронат 1600 мг/сут или плацебо. При анализе через 2 года и 5 лет было показано, что на фоне приема клодроната значимо реже развивались метастазы в кости (снижение
риска на 45,4 и 30,8 % соответственно). Важно подчеркнуть, что, как и в вышеприведенном исследовании, увеличивалась общая выживаемость больных, получавших клодронат (снижение летальности на 23,2 %; р = 0,048). Это преимущество увеличивалось при исключении больных I стадией РМЖ. При дальнейшей оценке пациенток с костными метастазами (51 – в группе клодроната, 73 – в группе плацебо) отмечено более частое развитие скелетных событий у женщин, получавших плацебо.

Однако в исследовании T. Saarto и соавт. [4], включивше...

Н.Н. Семенов