Применение блокатора окситоциновых рецепторов – атозибана для торможения спонтанной родовой деятельности

Торможение спонтанной сократительной деятельности матки в недоношенном сроке беременности повышает шансы на выживание новорожденного. Окситоцин индуцирует сокращения матки, следовательно, подавление его активности является главной целью при преждевременных родах. Атозибан представляет собой первый препарат, специально разработанный для подавления родовой деятельности. Механизм его действия реализуется через ингибирование окситоциновых рецепторов. Сравнение с другими препаратами, обладающими токолитическим действием, показывает, что по эффективности атозибан не уступает, а по безопасности и переносимости превосходит их при лечении беременных с угрожающими преждевременными родами, что позволяет рекомендовать его как препарат первой линии для женщин данной группы.

Ежегодно в мире около 13 млн детей рождаются преждевременно. Несмотря на внедрение предгравидарной подготовки в группах высокого риска, широкое применение токолитиков, а также других профилактических и терапевтических программ, в течение последних 40 лет их число не имеет тенденции к снижению [1]. Преждевременные роды являются ведущей причиной смертности новорожденных, на их долю приходится 27% потерь в неонатальном периоде, что составляет более миллиона смертей в год [2, 3].

65% недоношенных детей, родившихся в сроке беременности 22–26 недель, погибают сразу после рождения или в палате интенсивной терапии. У выживших новорожденных отмечается высокая заболеваемость. Так, к 30 месяцам жизни у 50% из них имеются нарушения моторных и сенсорных функций инвалидизирующего характера. При этом у каждого второго ребенка эти нарушения носят некорректируемый характер и определяют необходимость постоянного физического ухода. Только 13% выживших не имеют очевидных нарушений [4].

Частота перинатальных потерь и заболеваемости недоношенных новорожденных находятся в обратно пропорциональной зависимости от срока беременности. Между 23 и 27 неделями беременности прослеживается линейная зависимость увеличения выживаемости новорожденных в среднем на 3% в день при одновременном снижении заболеваемости [5]. Столь заметные различия определяются тем, что в течение нескольких дней задержки преждевременных родов можно провести профилактику респираторного дистресс-синдрома и доставить беременную в стационар соответствующего уровня, где имеются необходимые условия (подготовленный персонал и соответствующее оборудование), чтобы оказать полный объем помощи недоношенному новорожденному сразу после его рождения.

Механизм действия окситоцина

Преждевременные роды, так же как и своевременные, характеризуются развитием сократительной активности матки. Одним из наиболее известных стимуляторов сокращения матки является окситоцин. Во время беременности окситоцин продуцируется не только в гипоталамусе, но и в децидуальной ткани, и его концентрация увеличивается в конце беременности и накануне родов. Также перед началом родовой деятельности увеличивается содержание рецепторов окситоцина в миометрии.

Окситоциновый рецептор является белком, связанным с фосфолипазой, и присоединение окситоцина к рецептору ведет к ее активации. В результате увеличивается содержание инозитол трифосфата и диацил глицерола. Инозитол трифосфат активирует специфические рецепторы саркоплазматического ретикулума с высвобождением кальция (Са2+) в цитозоль. Это также индуцирует поступление кальция из внеклеточного пространства. Кальций, связываясь с кальмодулином, активирует миозинкиназу, и в результате фосфорилирования миозина последний соединяется с актином, вызывая сокращение миоцита [6, 7].

Дефосфорилирование миозина миозинфосфатазой ведет к расслаблению матки.

Инициирование и развитие сократительной деятельности матки в родах также связывают с повышением чувствительности миометрия к кальцию под воздействием окситоцина. В реализации данного механизма участвует Rho-киназа, которая ингибирует миозинфосфатазу [8].

Кроме того, окситоцин способствует продукции и высвобождению из децидуальной ткани и плодовых оболочек других активаторов сократительной активности матки – простагландинов E и F. Возрастание концентрации окситоцина накануне родов может иметь как плодовое, так и материнское происхождение [9]. При этом предполагается, что плодовый окситоцин является инициатором начала родов, тогда как материнский обеспечивает их развитие и завершение [10].

Таким образом, торможение сократительной деятельности матки в недоношенном сроке беременности повышает шансы на выживание новорожденного, а так как окситоцин является индуктором маточных сокращений, то подавление его активности является главной целью при преждевременных родах.

Способность экстракта задней доли гипофиза вызывать сокращения матки была показана в экспериментах H. Dale и развита в работах W.B. Bell, который в 1909 г. опубликовал результаты применения экстракта на практике. Еще через 20 лет в лаборатории Kamm было установлено, что экстракт задней доли гипофиза имеет две фракции: окситотическую и вазопрессорную [11]. В 1953 г. V. Du Vigneaud и соавт. описали химическую структуру этих фракций [12]. С этого момента, кроме клинического использования окситоцина, его молекула подвергалась исследователями многократным изменениям в поисках свойств, усиливающих его действие или, напротив, угнетающих. В 80-х годах после изменений в 1, 2, 4 и 8-й позициях структуры окситоцина были получены аналоги, обладающие высокой степенью аффинности к рецепторам миометрия [13, 14]. Два из них, отличающиеся от других в позиции 4, обладали способностью подавлять вызванные вазопрессином сокращения миометрия [15]. Эта способность была наиболее выраженной у атозибана, который и был выбран для дальнейших исследований и клинического применения при дисменорее и преждевременных родах [16–18].

Механизм действия а...

Баев О.Р., Козлова О.А., Тысячный О.В., Усова Е.А.