Применение блокатора окситоциновых рецепторов – атозибана для торможения спонтанной родовой деятельности

31.01.2015
1184

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Торможение спонтанной сократительной деятельности матки в недоношенном сроке беременности повышает шансы на выживание новорожденного. Окситоцин индуцирует сокращения матки, следовательно, подавление его активности является главной целью при преждевременных родах. Атозибан представляет собой первый препарат, специально разработанный для подавления родовой деятельности. Механизм его действия реализуется через ингибирование окситоциновых рецепторов. Сравнение с другими препаратами, обладающими токолитическим действием, показывает, что по эффективности атозибан не уступает, а по безопасности и переносимости превосходит их при лечении беременных с угрожающими преждевременными родами, что позволяет рекомендовать его как препарат первой линии для женщин данной группы.

Ежегодно в мире около 13 млн детей рождаются преждевременно. Несмотря на внедрение предгравидарной подготовки в группах высокого риска, широкое применение токолитиков, а также других профилактических и терапевтических программ, в течение последних 40 лет их число не имеет тенденции к снижению [1]. Преждевременные роды являются ведущей причиной смертности новорожденных, на их долю приходится 27% потерь в неонатальном периоде, что составляет более миллиона смертей в год [2, 3].

65% недоношенных детей, родившихся в сроке беременности 22–26 недель, погибают сразу после рождения или в палате интенсивной терапии. У выживших новорожденных отмечается высокая заболеваемость. Так, к 30 месяцам жизни у 50% из них имеются нарушения моторных и сенсорных функций инвалидизирующего характера. При этом у каждого второго ребенка эти нарушения носят некорректируемый характер и определяют необходимость постоянного физического ухода. Только 13% выживших не имеют очевидных нарушений [4].

Частота перинатальных потерь и заболеваемости недоношенных новорожденных находятся в обратно пропорциональной зависимости от срока беременности. Между 23 и 27 неделями беременности прослеживается линейная зависимость увеличения выживаемости новорожденных в среднем на 3% в день при одновременном снижении заболеваемости [5]. Столь заметные различия определяются тем, что в течение нескольких дней задержки преждевременных родов можно провести профилактику респираторного дистресс-синдрома и доставить беременную в стационар соответствующего уровня, где имеются необходимые условия (подготовленный персонал и соответствующее оборудование), чтобы оказать полный объем помощи недоношенному новорожденному сразу после его рождения.

Механизм действия окситоцина

Преждевременные роды, так же как и своевременные, характеризуются развитием сократительной активности матки. Одним из наиболее известных стимуляторов сокращения матки является окситоцин. Во время беременности окситоцин продуцируется не только в гипоталамусе, но и в децидуальной ткани, и его концентрация увеличивается в конце беременности и накануне родов. Также перед началом родовой деятельности увеличивается содержание рецепторов окситоцина в миометрии.

Окситоциновый рецептор является белком, связанным с фосфолипазой, и присоединение окситоцина к рецептору ведет к ее активации. В результате увеличивается содержание инозитол трифосфата и диацил глицерола. Инозитол трифосфат активирует специфические рецепторы саркоплазматического ретикулума с высвобождением кальция (Са2+) в цитозоль. Это также индуцирует поступление кальция из внеклеточного пространства. Кальций, связываясь с кальмодулином, активирует миозинкиназу, и в результате фосфорилирования миозина последний соединяется с актином, вызывая сокращение миоцита [6, 7].

Дефосфорилирование миозина миозинфосфатазой ведет к расслаблению матки.

Инициирование и развитие сократительной деятельности матки в родах также связывают с повышением чувствительности миометрия к кальцию под воздействием окситоцина. В реализации данного механизма участвует Rho-киназа, которая ингибирует миозинфосфатазу [8].

Кроме того, окситоцин способствует продукции и высвобождению из децидуальной ткани и плодовых оболочек других активаторов сократительной активности матки – простагландинов E и F. Возрастание концентрации окситоцина накануне родов может иметь как плодовое, так и материнское происхождение [9]. При этом предполагается, что плодовый окситоцин является инициатором начала родов, тогда как материнский обеспечивает их развитие и завершение [10].

Таким образом, торможение сократительной деятельности матки в недоношенном сроке беременности повышает шансы на выживание новорожденного, а так как окситоцин является индуктором маточных сокращений, то подавление его активности является главной целью при преждевременных родах.

Способность экстракта задней доли гипофиза вызывать сокращения матки была показана в экспериментах H. Dale и развита в работах W.B. Bell, который в 1909 г. опубликовал результаты применения экстракта на практике. Еще через 20 лет в лаборатории Kamm было установлено, что экстракт задней доли гипофиза имеет две фракции: окситотическую и вазопрессорную [11]. В 1953 г. V. Du Vigneaud и соавт. описали химическую структуру этих фракций [12]. С этого момента, кроме клинического использования окситоцина, его молекула подвергалась исследователями многократным изменениям в поисках свойств, усиливающих его действие или, напротив, угнетающих. В 80-х годах после изменений в 1, 2, 4 и 8-й позициях структуры окситоцина были получены аналоги, обладающие высокой степенью аффинности к рецепторам миометрия [13, 14]. Два из них, отличающиеся от других в позиции 4, обладали способностью подавлять вызванные вазопрессином сокращения миометрия [15]. Эта способность была наиболее выраженной у атозибана, который и был выбран для дальнейших исследований и клинического применения при дисменорее и преждевременных родах [16–18].

Механизм действия а...

Список литературы

1. Usta I.M., Khalil A., Nassar A.H. Oxytocin antagonists for the management of preterm birth: a review. Am. J. Perinatol. 2011; 28(6): 449-60. Doi: 10.1055/s-0030-1270111.
2. Сидельникова В.М. Преждевременные роды – современный взгляд на проблему. Вопросы практической педиатрии. 2006; 1(4): 55-6.
3. Lawn J.E., Gravett M.G., Nunes T.M., Rubens C.E., Stanton C.; GAPPS Review Group. Global report on preterm birth and stillbirth (1 of 7): defi nitions, description of the burden and opportunities to improve data. BMC Pregnancy Childbirth. 2010; 10(Suppl. 1): S1-22. Available at: http://www.biomedcentral.com/1471-2393/10/S1/S1
4. Wood N., Marlow N., Costeloe K., Chir B., Gibson A., Wilkinson A. Neurologic and developmental disability after extremely preterm birth. EPICure Study Group. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 378-84.
5. Finnstrom O., Olaussen P.O., Sedin G., Serenius F., Svenningsen N., Thiringer K. Et al. The Swedish national perspectives study on extremely low birthweight (ELBW) infants. Incidence, mortality, morbidity and survival in relation to level of care. Acta Paediatr. 1997; 86: 503-11.
6. Arthur P., Taggart M.J., Mitchell B.F. Oxytocin and parturition: a role for increased myometrial calcium and calcium sensitization? Front. Biosci. 2007; 12: 619-33.
7. Vrachnis N., Malamas F.M., Sifakis S., Deligeoroglou E., Iliodromiti Z. The oxytocin-oxytocin receptor system and its antagonists as tocolytic agents. Int. J. Endocrinol. 2011; 2011: Article ID 350546. Doi:10.1155/2011/350546.
8. Woodcock N., Taylor C., Thornton S. Effect of oxytocin receptor antagonist and rho kinase inhibitor on the Ca++ sensitivity of human myometrium. Am. J. Obstet. Gynecol. 2004; 190: 222-8.
9. Fuchs A.R., Husslein P., Fuchs F. Oxytocin and the initiation of human parturition. II. Stimulation of prostaglandin production in human decidua by oxytocin. Am. J. Obstet. Gynecol. 1981; 141(6): 694-7.
10. Серов В.Н., Салов И.А., Бурлев В.А., Маринушкин Д.Н. Роль фетального окситоцина в индукции сократительной деятельности матки. Российский вестник акушера-гинеколога. 2001; 1: 15-8.
11. Baskett T.F. The development of oxytocic drugs in the management of postpartum haemorrhage. Ulster Med. J. 2004; Suppl.: 2-6.
12. Du Vigneaud V., Ressler C., Trippett S. The sequence of amino acids in oxytocin, with a proposal for the structure of oxytocin. J. Biol. Chem. 1953; 205: 949-57.
13. Melin P., Trojnar J., Vilhardt H., Akerlund M. Uterotonic oxytocin and vasopressin antagonists with minimal structure modifications. In: Hruby V.J., Rich D.H., eds. Peptides: structure and function: Proceedings of the 8th American Peptide Symposium. Rockford, USA: Pierce Chemical; 1983: 361- 5.
14. Melin P., Trojnar J., Johansson B., Vilhardt H., Akerlund M. Synthetic antagonists of the myometrial response to vasopressin and oxytocin. J. Endocrinol. 1986; 111(1): 125-31.
15. Akerlund M., Carlsson A.M., Melin P., Trojnar J. The effect on the human uterus of two newly developed competitive inhibitors of oxytocin and vasopressin. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1985; 64: 499-504.
16. Akerlund M. Oxytocin antagonists in the treatment of preterm labour. Fetal Maternal Med. Rev. 2002; 13: 31-41.
17. Lamont R.F., Greenfield P. Anti-oxytocic tocolytic agents. In: Srurdee D., Olah K., Purdie D., Keane D., eds. Yearbook of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. London: RCOG Press; 2002; vol.10: 130-40.
18. Lamont R.F., Kam K.Y.R. Atosiban as a tocolytics for the treatment of spontaneous preterm labor. Expert Rev. Obstet. Gynecol. 2008; 3(2): 163-74.
19. Nanetti L., Raffaelli F., Giulietti A., Sforza G., Raffaele Giannubilo S., Ciavattini A. et al. Oxytocin, its antagonist atosiban, and preterm labor: a role for placental nitric oxide. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2014 Jul 11: 1-6.
20. Valenzuela G.J., Craig J., Bernhardt M.D., Holland M.I. Placental passage of the oxytocin antagonist atosiban. Am. J. Obstet. Gynecol. 1995; 172(4, Pt 1): 1304-6.
21. Greig P.C., Massmann G.A., Demarest K.T., Weglein R.C., Holland M.L., Figueroa J.P. Maternal and fetal cardiovascular effects and placental transfer of the oxytocin antagonist atosiban in late gestation pregnant sheep. Am. J. Obstet. Gynecol. 1993; 169(4): 897-902.
22. Goodwin T.M., Valenzuela G., Silver H., Hayashi R., Creasy G.W., Lane R. Treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban. Am. J. Perinatol. 1996; 13(3): 143-6.
23. Romero R., Sibai B.M., Sanchez-Ramos L., Valenzuela G.J., Veille J.-C., Tabor B. et al. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182: 1173-83.
24. Helmer H., Brunbauer M., Rohrmeister K. Exploring the role of Tractocile in everyday clinical practice. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2003; 110 (Suppl. 20): 113-5.
25. Husslein P., Roura L., Dudenhausen J., Helmer H., Frydman R., Rizzo N., Schneider D. on behalf of the TREASURE study group. Clinical practice evaluation of atosiban in preterm labour management in six European countries. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2006; 113(Suppl. 3): 105-10.
26. Wu M.Y., Chen S.U., Lee C.N., Ho H.N., Yang Y.S. Use of atosiban in a twin pregnancy with extremely preterm premature rupture in the membrane of one twin: a case report and literature review. Taiwan J. Obstet. Gynecol. 2010; 49(4): 495-9. Doi: 10.1016/S1028-4559(10)60103-9.
27. Hadar E., Melamed N., Aviram A., Raban O., Saltzer L., Hiersch L., Yogev Y. Effect of an oxytocin receptor antagonist (atosiban) on uterine electrical activity. Am. J. Obstet. Gynecol. 2013; 209(4): 384. E1-7. Doi: 10.1016/j.ajog.2013.05.053.
28. Rasmussen B.B., Larsen L.S., Senderovitz Th. Pharmacokinetic interaction studies of atosiban with labetalol or betamethasone in healthy female volunteers. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2005; 112: 1492-9.
29. Sanu O., Lamont R.F. Critical appraisal and clinical utility of atosiban in the management of preterm labor. Ther. Clin. Risk Manag. 2010; 6: 191-9.
30. Driul L., Londero A.P., Adorati-Menegato A., Vogrig E., Bertozzi S., Fachechi G. et al. Therapy side-effects and predictive factors for preterm delivery in patients undergoing tocolysis with atosiban or ritodrine for threatened preterm labour. J. Obstet. Gynaecol. 2014; Jun 24: 1-6.
31. Shim J., Park Y., Yoon B., Cho Y., Yang J., Lee Y., Kim A. Multicentre, parallel group, andomized, single-blind study of the safety and efficacy of atosiban versus ritodrine in the treatment of acute preterm labour in Korean women. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2006; 113: 1228-34.
32. Cabar F.R., Bittar R.E., Gomes C.M., Zugaib M. Atosiban as a tocolytic agent: a new proposal of a therapeutic approach. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2008; 30(2): 87-92.
33. De Heus R., Mulder E.J., Visser G.H. Management of preterm labor: atosiban or nifedipine? Int. J. Women’s Health. 2010; 2: 137-42.
34. Deshpande R., Thornton J. Atosiban clinical experience – efficacy and safety. Eur. Obstet. Gynaecol. 2009; 4(1): 46-9.
35. Kashanian M., Akbarian A.R., Soltanzadeh M. Atosiban and nifedipin for the treatment of preterm labor. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2005; 91(1): 10-4.
36. Saleh S.S., Al-Ramahi M.Q., Al Kazaleh F.A. Atosiban and nifedipine in the suppression of preterm labour: a comparative study. J. Obstet. Gynaecol. 2013; 33(1): 43-5. Doi: 10.3109/01443615.2012.721822.
37. Salim R., Garmi G., Nachum Z., Zafran N., Baram S., Shalev E. Nifedipine compared with atosiban for treating preterm labor: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol. 2012; 120(6): 1323-31. Doi: http://10.1097/AOG.0b013e3182755dff.
38. Al-Omari W.R., Al-Shammaa H.B., Al-Tikriti E.M., Ahmed K.W. Atosiban and nifedipine in acute tocolysis: a comparative study. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2006; 128(1-2): 129-34.
39. Hadar E., Mansur N., Ambar I., Hod M. Atosiban treatment for preterm labor—financial considerations and savings by implementing clinical guidelines. Harefuah. 2011; 150(6): 502-6, 553.
40. Flenady V., Reinebrant H.E., Liley H.G., Tambimuttu E.G., Papatsonis D.N.M. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; (6): CD004452. Doi: 10.1002/14651858.CD004452.pub3.
41. De Heus R., Mol B.W., Erwich J.J., van Geijn H.P., Gyselaers W.J., Hanssens M. et al. Adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labour: prospective cohort study. Br. Med. J. 2009; 338: b744. Doi:10.1136/bmj.b744.
42. Venulet J., Bankowski Z. Harmonising adverse drug reaction terminology: the role of the Council for International Organizations of Medical Sciences. Drug Saf. 1998; 19(3): 165-72.
43. Haas D.M., Caldwel D.M., Kirkpatrick P., McIntosh J.J., Welton N.J. Tocolytic therapy for preterm delivery: systematic review and network meta-analysis. Br. Med. J. 2012; 345: e6226. Doi: 10.1136/bmj.e6226.
44. Dodd J.M., Crowther C.A., Dare M.R., Middleton P. Oral betamimetics for maintenance therapy after threatened preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; (1): CD003927.
45. Han S., Crowther C.A., Moore V. Magnesium maintenance therapy for preventing preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev. 2010; (7): CD000940. Doi: 10.1002/14651858.CD000940.pub2.
46. Naik Gaunekar N., Raman P., Bain E., Crowther C.A. Maintenance therapy with calcium channel blockers for preventing preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; (10): CD004071. Doi: 10.1002/14651858.CD004071.pub3.
47. Valenzuela G.J., Sanchez-Ramos L., Romero R., Silver H.M. Maintenance treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban. The Atosiban PTL-098 Study Group. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182(5): 1184-90.
48. Papatsonis D.N.M., Flenady V., Liley H.G. Maintenance therapy with oxytocin antagonists for inhibiting preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; (10): CD005938. Doi: 10.1002/14651858.CD005938.pub3.
49. Wex J., Connolly M., Rath W. Atosiban versus betamimetics in the treatment of preterm labour in Germany: an economic evaluation. BMC Pregnancy Childbirth. 2009; 9: 23. Doi:10.1186/1471-2393-9-23.
50. Wex J., Abou-Setta A.M., Clerici G., Di Renzo G.C. Atosiban versus betamimetics in the treatment of preterm labour in Italy: clinical and economic importance of side-effects. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011; 157(2): 128-35. Doi: 10.1016/j.ejogrb.2011.04.009.
51. Jorgensen J.S., Weile L.K., Lamont R.F. Preterm labor: current tocolytic options for the treatment of preterm labor. Expert Opin. Pharmacother. 2014; 15(5): 585-8.
52. Kam K.Y., Lamont R.F. Developments in the pharmacotherapeutic management of spontaneous preterm labor. Expert Opin. Pharmacother. 2008; 9(7): 1153-68. Doi: 10.1517/14656566.9.7.1153.

Об авторах / Для корреспонденции

Баев О.Р., д.м.н., профессор, руководитель родильного отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-88. E-mail: metod_obsgyn@hotmail.com
Козлова О.А., аспирант кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-25-44. E-mail: olgandrevna@mail.ru
Усова Е.А., аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-25-44. E-mail: bipunctata@rambler.ru
Тысячный О.В., аспирант ФГБУ НЦАГиП им. В.И. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-25-44. E-mail: olti23@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь